[發(fā)明專利]培哚普利特丁胺的新晶形

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810091248.8
• 申請(qǐng)日: 2004-06-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101333181A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·施特雷斯勒;V·勒列科;R·費(fèi)斯勒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 瑟維爾實(shí)驗(yàn)室
• 主分類號(hào): C07D209/42
• 分類號(hào): C07D209/42;A61K31/404;A61P9/12;A61P9/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;安佩東

本申請(qǐng)為2004年6月18日提交的申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/CH2004/000374、發(fā)明名稱為“培哚普利特丁胺的新晶形”的國(guó)際申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，該申請(qǐng)于2005年12月26日進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段，申請(qǐng)?zhí)枮?00480017867.2。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及培哚普利特丁胺的兩種新晶形。

背景技術(shù)

培哚普利((2S，3aS，7aS)-1-[2-(1-乙氧基羰基-(S)-丁基氨基)-(S)-丙酰基]-八氫吲哚-2-甲酸)具有以下式(I)的結(jié)構(gòu)：

培哚普利特丁胺是培哚普利的叔丁基胺鹽。

培哚普利是ACE抑制劑(ACE＝血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)，用于治療心血管疾病，尤其是治療高血壓和心力衰竭。

合成培哚普利的方法在EP?49658、US?4,508,729、EP?308341和US4,914,214中有記載，在EP?1256590和WO?01/58868中也有記載。

在WO?01/87835、WO?01/87836和WO?01/83439中記載了使培哚普利特丁胺從乙酸乙酯中(WO?01/87835)、從二氯甲烷或乙酸乙酯(WO01/87836)和從氯仿中(WO?01/83439)結(jié)晶的方法以及在那些方法中獲得的α(WO?01/87835)、β(WO?01/87836)和γ(WO?01/83439)晶形。

發(fā)明內(nèi)容

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過(guò)使任一晶形的培哚普利特丁胺從含有0.9至2.5％v/v水的叔丁基甲基醚中結(jié)晶或者通過(guò)在含有0.9至2.5％v/v水的叔丁基甲基醚中對(duì)培哚普利特丁胺的α或β晶形進(jìn)行轉(zhuǎn)化，可能獲得兩種其它的晶形，即δ和ε晶形，這取決于精確的條件。這些新的δ和ε晶形通過(guò)以下的X-射線衍射數(shù)據(jù)進(jìn)行表征(參見(jiàn)下面的表1和表2)：

表1：培哚普利特丁胺δ晶形的X-射線衍射數(shù)據(jù)(由通過(guò)CuK_α照射得到的粉末圖譜獲得相對(duì)強(qiáng)度)

注：眾所周知強(qiáng)度可能由于結(jié)構(gòu)影響而變化。

表2：培哚普利特丁胺ε晶形的X-射線衍射數(shù)據(jù)(由通過(guò)CuK_α照射得到的粉末圖譜獲得相對(duì)強(qiáng)度)

注：眾所周知強(qiáng)度可能由于結(jié)構(gòu)影響而變化。

根據(jù)本發(fā)明，ε晶形是通過(guò)使任一晶形的培哚普利特丁胺在30至45℃下、優(yōu)選在34至45℃下從含有1.5至2.5％v/v水的叔丁基甲基醚(MTBE)中結(jié)晶獲得的；所述結(jié)晶有利地在攪拌下進(jìn)行。如果之后除去水，有利地通過(guò)共沸蒸餾除去，優(yōu)選在35至37℃下進(jìn)行，然后在30至45℃下、優(yōu)選在35至37℃下繼續(xù)攪拌至少15小時(shí)，則ε晶形轉(zhuǎn)化為δ晶形。

另外，通過(guò)在33至38℃下、優(yōu)選在35至37℃下在含有0.9至1.4％v/v水、優(yōu)選含有1.0至1.1％v/v水的叔丁基甲基醚(MTBE)中進(jìn)行攪拌并用δ晶形引入晶種可將已知的培哚普利特丁胺的α和β晶形轉(zhuǎn)化為δ晶形。

在含有0.9至1.4％v/v水、優(yōu)選含有1.0至1.1％v/v水的叔丁基甲基醚(MTBE)中，通過(guò)用ε晶形引入晶種可以在28至35℃下、優(yōu)選在31至33℃下將已知的α和β晶形轉(zhuǎn)化為ε晶形。

不引入晶種也可以進(jìn)行這些轉(zhuǎn)化，但是在邊緣區(qū)域當(dāng)然無(wú)法確定地預(yù)測(cè)獲得的是δ晶形、ε晶形還是這些晶形的混合物。

α和β晶形向ε晶形的轉(zhuǎn)化也可以于35至38℃下在含有1.5至2.0％v/v水的叔丁基甲基醚(MTBE)中進(jìn)行。

培哚普利特丁胺的δ和ε晶形均是新晶形并且是本發(fā)明所涉及的內(nèi)容。

根據(jù)本發(fā)明，它們可以用作治療活性物質(zhì)，并且可與可藥用的載體材料一起被加工成藥物。所述藥物則可以用于治療心血管疾病，尤其是治療高血壓和心力衰竭。

用于制備藥物的可藥用載體材料是通常已知的，并且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟悉的。

由于藥學(xué)活性物質(zhì)的不同形式例如新的結(jié)晶形式通常表現(xiàn)出不同的生物利用度、溶解性和溶出速率，所以它們可能對(duì)相關(guān)的病人非常有利，因?yàn)樗鼈兪沟媒档蛣┝炕蜓娱L(zhǎng)給藥間隔并最終減少用藥花費(fèi)成為可能。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍及其應(yīng)用：

在Philips?ADP1700粉末衍射儀上使用K_α1＝0.15406nm和K_α2＝0.15444的Cu照射和40kV的電壓測(cè)定X-射線衍射譜。

實(shí)施例1：培哚普利特丁胺的ε晶形