[發(fā)明專利]一種室溫穩(wěn)定的注射用替曲朵辛組合物制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810088914.2
• 申請(qǐng)日: 2008-04-07
• 公開（公告）號(hào): CN101554368A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邱芳龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市宏錦天生物科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/529;A61K47/26;A61K47/12;A61P25/36;A61P25/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種替曲朵辛(河豚毒素)藥品室溫穩(wěn)定的制造方法及其用途

背景技術(shù)

用替曲朵辛作為主要活性成分生產(chǎn)的注射用替曲朵辛制劑系從天然產(chǎn)物中開發(fā)出的一種 新藥。替曲朵辛(tetrodotoxin)，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于氨基氫化喹唑啉類化合物，化學(xué)名為：八 氫-12-(羥甲基)-2-亞氨基-5，9：7，10a-二甲撐基-10a氫-[1，3]-二氧橋-[6，5-d]-嘧啶-4，7，10，11，12-五 醇。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

替曲朵辛(TTX)最早是從河鲀魚(Fugu?Spp)分離提取出。目前已知河鲀目(Fugu) 河鲀科(Tetrodontidae)，刺鲀科(Triodntiadae)，翻車魚科(Molidae)，三刺河鲀科(Triodntiade)， 幾乎所有近百種河鲀魚中都含有替曲朵辛，除河鲀目種的河鲀魚外，也有報(bào)道蝦虎魚、蠑螈、 箭毒蛙、章魚地、貝類、螺類、蟹類、鱉類、藻類和菌類等均有替曲朵辛(TTX)。從天然水 生生物提取替曲朵辛國內(nèi)最早由中國人民解放軍藥物化學(xué)研究所完成，其提取工藝1982年獲 得國家發(fā)明二等獎(jiǎng)^[1]。目前已知替曲朵辛是自然界中存在不多的一種非蛋白質(zhì)神經(jīng)毒素之一， 幾十年來它一直在神經(jīng)藥理學(xué)和肌肉生理學(xué)等研究領(lǐng)域中被廣泛使用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，替曲 朵辛是一種高度選擇的神精細(xì)胞膜鈉離子通道阻斷劑。替曲朵辛的生物活性極強(qiáng)，平均體重 50Kg的成人，肌肉注射300μg-500μg即可使人至死。也許正是因?yàn)樘媲湫翗O其強(qiáng)的毒性， 才使它從發(fā)現(xiàn)到藥用經(jīng)過了100多年的歷程。從1993年起，發(fā)明人及所在的公司，就發(fā)現(xiàn)了 替曲朵辛的戒毒^[2]、鎮(zhèn)痛、排除人體內(nèi)抗生素殘留物^[3]等藥用效果，現(xiàn)在已證實(shí)替曲朵辛是一 種治療效果顯著，用藥安全的藥品。但是在研制替曲朵辛的制劑中，因?yàn)樘媲湫磷⑸湟簩?duì) 溫度非常敏感，容易隨溫度升高而發(fā)生差向異構(gòu)體或降解反應(yīng)。所以目前研制的替曲朵辛注 射用制劑，都不能保存在室溫下，而需要放在低溫4-6℃條件下保存，這給藥廠的生產(chǎn)、貯存、 運(yùn)輸、裝卸、批發(fā)、零售和醫(yī)院、診所臨床上使用，增加了許多不方便。為了能更好的使用 替曲朵辛藥品為人類的健康做出貢獻(xiàn)，必須要研制出一種安全穩(wěn)定，室溫下能長(zhǎng)期貯藏的藥 品制劑。

本發(fā)明就是研制出了一種可以使替曲朵辛藥品在室溫下長(zhǎng)期保存的制劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明， 使用本發(fā)明組合物生產(chǎn)的藥品制劑可以在室溫(40℃)以下長(zhǎng)期保存，不需要保存在冰箱中 冷藏。為藥品的生產(chǎn)，貯存，運(yùn)輸和臨床、診所醫(yī)生用藥提供了極為方便使用的制劑。

發(fā)明內(nèi)容

藥用替曲朵辛制劑，因?yàn)槠渖锘钚愿?，用量?.1-100μg，所以均采用是注射劑型， 這種注射劑，因?yàn)樘媲湫帘旧淼奈锢硖匦?，都必須使用有機(jī)酸及其鹽或者是緩沖液做助溶 劑。在酸性或堿性條件下，替曲朵辛?xí)S溫度的升高而發(fā)生降解。從表1結(jié)果可以看出，替 曲朵辛的枸櫞酸鹽溶液在40℃放置一個(gè)月后，替曲朵辛的含量開始下降，有關(guān)物質(zhì)超過3.5％， 到三個(gè)月后，其制劑中替曲朵辛標(biāo)示含量下降到90.3％，有關(guān)物質(zhì)超過9.0％。六個(gè)月后，其 制劑中替曲朵辛標(biāo)示含量下降到88.1％，有關(guān)物質(zhì)超過11.7％。從表2結(jié)果可以看出，替曲朵 辛的枸櫞酸鹽溶液在4℃放置三個(gè)月其制劑中替曲朵辛含量幾乎沒有變化，對(duì)比結(jié)果說明替 曲朵辛制劑的水溶液與溫度的變化有相關(guān)性。

表1替曲朵辛枸櫞酸鹽溶液在40℃穩(wěn)定性試驗(yàn)(061110)

表2替曲朵辛枸櫞酸鹽溶液在冰箱(4-6℃)穩(wěn)定性試驗(yàn)(061111)