[發明專利]氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物

無效

• 申請號: 200810086410.7
• 申請日: 2003-03-19
• 公開（公告）號: CN101311181A
• 公開（公告）日: 2008-11-26
• 發明（設計）人: 板鼻弘恒;藤安次郎;林邊敏;渡邊俊博;岡田正路;戶谷充志
• 申請（專利權）人: 安斯泰來制藥有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/429;A61K31/537;A61P9/10;A61P25/00;A61P25/04;A61P25/06;A61P25/08;A61P43/00;A61P25/28;A61P25/16
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 劉多益

本申請是國際申請號為PCT/JP03/03348，國際申請日為2003年3月19日的PCT國際申請進入中國階段后國家申請號為03806244.5的標題為“氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及安全性高、作為醫藥品有用的新穎的氨基甲基取代的噻唑并苯并咪唑衍生物或其鹽。

背景技術

谷氨酸在哺乳類的中樞神經系統中作為神經遞質發揮作用(Mayer?M.L.和Westbrook?G.L.，Prog.Neurobiol.，28(1987)197-276)。由最近的研究明確了谷氨酸在高級腦神經機能中的重要性。谷氨酸由神經末梢釋放，通過存在于突觸后膜或神經末梢的谷氨酸受體，調節神經細胞活性或神經遞質的釋放。谷氨酸受體從各種藥理學和生理學上的研究來看，目前大體分為兩種類型。其中一種為離子通道內藏型受體，另一種為代謝調節型(促代謝的，metabotropic)受體(Hollmann?M.和Heinemann?S.，Annu.Rev.Neurosci.，17(1994)31-108)。

由分子生物學的研究報道，促代謝的谷氨酸受體(以下有時簡稱為mGluR)目前至少存在mGluR1至mGluR8的不同的8種亞型。mGluR分為通過G蛋白質與磷脂酶偶聯、產生肌醇三磷酸(IP3)并促進鈣離子向細胞內轉移的受體(組I：mGluR1以及mGluR5)，與Gi蛋白質偶聯、抑制cAMP產生的受體(組II：mGluR2、mGluR3，組III：mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8)。這些受體分別顯示不同的腦內分布，例如，mGluR6不存在于腦內而僅存在于視網膜上等，由此推斷各種受體擔當著不同的生理作用(Nakanishi?S.，Neuron?13(1995)1031-037)。

目前，報道了與離子通道內藏型谷氨酸受體相比較、對于mGluR有選擇性的化合物(Hayashi?Y.等.，Br.J.Pharmacol.107(1992)539-543；Hayashi?Y.等.，Neurosci.14(1995)3370-3377)；通過使用這些化合物的研究，對于mGluR與各種病癥之間的相關性作了如下①至⑥的報道。

①通過給予作為mGluR激動劑的(1S，3R)-1-氨基環戊烷-1，3-二羧酸(以下稱為(1S，3R)-ACPD)，癲癇被誘發(Tizzano?J.P.等.，Neurosci.Lett.，162(1993)12-16；McDonald?J.W.等.，J.Neurosci.，13(1993)4445-4455)。另外，報道了作為mGluR1的拮抗劑和mGluR2的激動劑的(S)-4-羧基-3-羥基苯基甘氨酸(以下稱為(S)-CHPG)在各種癲癇模型中的有效性(Dalby，N.O.和Thomsen，C.J.Pharmacol.Exp.Ther.，276(1996)516-522)。

②由電生理學實驗證明痛覺刺激向脊髓后角神經細胞的傳導與mGluR有關(Young，M.R.等.，Neuropharmacology，33(1994)141-144；ibid，34(1995)1033-1041)。據報道，在大鼠的實驗中，(S)-CHPG具有延緩熱及機械性痛覺刺激的回避反應的作用(Young，M.R.等.，Br.J.Pharmacol.，114(1995)316P)。

③據報道，對大鼠和小鼠的腦實質微量給藥或全身給藥作為(1S，3R)-ACPD和作為mGluR激動劑的(RS)-3，5-二羥基苯基甘氨酸(以下稱為3，5-DHPG)，伴著痙攣引起了神經細胞的死亡(Lipartit，M.等.，Life?Sci.，52(1993)PL85-90；McDonald，J.W.等.，J.Neurosci.，13(1993)4445-4455；Tizzano，J.P.，等.，Neuropharmacology，34(1995)1063-3067)。推斷是因為mGluR1及mGluR5被活化的結果。

④眾所周知，苯并二氮的長期給藥可形成依賴性。有報道在苯并二氮連續給藥7天后的第2天和第3天，(1S，3R)-ACPD通過mGluR的肌醇/磷脂的代謝周轉上升，這暗示了苯并二氮的戒斷綜合征的出現與mGluR有關(Mortensen，M.等.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，274(1995)155-163)。