[發明專利]一種氨芐西林鈉的制備方法

無效

• 申請號: 200810079947.0
• 申請日: 2008-12-05
• 公開（公告）號: CN101486717A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: 李秋元;王欣;楊京霞;周靜;李顏茹;賈永華;劉珺;劉丹;劉娜;吳立強;李志浩;崔雅莉;田新玉;韓杰
• 申請（專利權）人: 華北制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D499/70
• 分類號: C07D499/70;A61P31/04
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司
• 代理人: 白海靜

技術領域

本發明涉及化合物的制備方法，具體地說是一種氨芐西林鈉鹽的制備方法。

背景技術

氨芐西林為半合成的廣譜青霉素，是世界上第一個應用于臨床的廣譜半合成青霉素類藥物，主要用于青霉素敏感的革蘭氏陽性球菌、大腸桿菌、變形桿菌、產氣桿菌及流感桿菌等感染，用于泌尿系統、呼吸系統、膽道、腸道等感染的治療。目前工業化生產氨芐西林鈉的方法有三種：噴霧干燥法、冷凍干燥法和溶媒結晶法。其中噴霧干燥法、冷凍干燥法由于需使用強堿劑，且需在較高溫度下進行，故β-內酰胺環容易遭到破壞而降解，所得到產品的含量、降解物質和色級等質量指標均不近人意。溶媒結晶法是用有機堿將氨芐西林溶解在有機溶劑中，加入含有鈉離子的有機成鹽劑，使其形成復分解反應，生成氨芐西林鈉結晶。溶媒結晶法制備氨芐西林鈉其質量雖通常優于其他兩種方法，但其仍有許多亟待改進之處。例如，采用溶媒結晶法制備的氨芐西林鈉其產品的澄清度不夠穩定?，F有的溶媒結晶法通常采用以下兩種方法，即二氯甲烷溶媒結晶法和異丙醇溶媒結晶法。經研究發現，這兩種方法所采用的有機成鹽劑均為異辛酸鈉，而成品中所殘存的異辛酸是導致產品澄清度不穩定以及產品質量不穩的主要原因[李秋元等.結晶法氨芐西林鈉工藝研究.中國抗生素雜志.2005.30(1)：56]。為進一步提高結晶法制備氨芐西林鈉的成品質量，CN1666990公開了一種氨芐西林鈉的制備方法，該方法首先將異辛酸鈉溶入醋酸甲酯中進行純化，再將氨芐西林三水酸溶解在無水乙醇中，與雙異丙胺反應。將反應液純化后，再與純化過的異辛酸鈉的醋酸甲酯溶液反應，反應液在結晶罐中結晶，將所得結晶物過濾、洗滌、干燥即得到氨芐西林鈉成品。該方法雖然從一定程度上提高了氨芐西林鈉成品質量，但其仍存在以下幾方面的不足之處：1)由于該方法在體系中引入了與醋酸甲酯(沸點57℃)的沸點相近的無水乙醇(沸點78℃)，因而加大了溶媒回收的難度，增加了制造成本及環保壓力；2)在結晶體系中，由于乙醇的影響，致使結晶物大多為無定型粉，導致顆粒細、雜質多、有效成分含量低；3)該方法所制的結晶液粘稠度高，故增加了分離、洗滌、干燥、整粒等工序的難度。

發明內容

本發明的目的就是要提供一種新的氨芐西林鈉的制備方法，該方法相對簡單，易操作，它既可進一步提高氨芐西林鈉的成品質量，又便于回收利用工藝體系中的溶媒，同時還可有效降低制造成本。

本發明的目的是這樣實現的：

本發明方法包括以下步驟：

(a)制備液體異辛酸鈉：按照1∶0.8～1∶1.3的摩爾比，將氫氧化鈉溶液加入異辛酸中反應，反應后蒸餾除去水分，降溫至45℃以下，加入有機溶劑，稀釋成濃度為15％～50％的異辛酸鈉溶液備用；

該工序中的有機溶劑可選用一般溶媒結晶法中所使用的有機溶劑，如二氯甲烷、正丁醇、異丙醇、醋酸乙酯等或其混合物。

為了進一步保證所制成品具有良好的晶型，該工序在進行蒸餾除水時，最好將異辛酸鈉溶液的含水量控制在1.5％以下；在氫氧化鈉溶液與異辛酸的反應過程中PH最好控制在6.5～7.5。

(b)制備氨芐西林胺鹽：按照1：1.2～1：3.05的摩爾比，稱取氨芐西林和二異丙胺；將氨芐西林溶于有機溶劑中，制成氨芐西林有機溶液；用無水硫酸鎂將氨芐西林有機溶液脫水至水分<1％，再與二異丙胺反應30～60分鐘，除菌、過濾，濾液(即氨芐西林胺鹽，以下簡稱胺鹽)備用；

b>工序中的有機溶劑可與a>工序中的有機溶劑相同。

為了進一步提高成品質量，在b>工序中的濾餅最好采用含有二異丙胺的有機溶劑重復洗滌1～2次，濾液留用。含有二異丙胺的有機溶劑，其中二異丙胺的質量百分比濃度最好控制在5～25％。在所說的脫水過程中，反應溫度最好控制在3～12℃。

(c)將b>工序中所制備的胺鹽壓入結晶罐，分兩次加入a>工序中所制備的異辛酸鈉溶液，第一次加入異辛酸鈉溶液總量的40％～90％；析晶后，養晶30～60分鐘，再加入剩余量，養晶40～90分鐘；

(d)結晶反應結束后，按照常規進行分離，洗滌及溶媒回收。

本發明的創新之處表現在以下幾個方面：

1、本發明方法采用直接酸堿反應制備液體異辛酸鈉，使含有堿溶液的異辛酸鈉作為有機成鹽劑直接參與成鹽反應，從而不僅簡化了生產工序，降低了生產成本，提高了成品質量，同時也避免了現有方法在純化異辛酸鈉過程中所導致的溶媒回收難的問題。