[發明專利]一種從四氫呋喃途徑合成藥物普侖司特的方法

有效

• 申請號: 200810079714.0
• 申請日: 2008-11-10
• 公開（公告）號: CN101450943A
• 公開（公告）日: 2009-06-10
• 發明（設計）人: 張越;王永國;王春芳
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04
• 代理公司: 石家莊科誠專利事務所
• 代理人: 劉謨培

技術領域

本發明涉及白三烯受體拮抗劑普侖司特的一種制備方法，屬化合物制備領域，具 體地說是一種從四氫呋喃途徑合成藥物普侖司特的方法。

背景技術

普侖司特是日本小野公司開發的一種白三烯受體拮抗劑，化學名稱為4-氧代 -8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-四氮唑-5-基-4H-1-苯并吡喃。1995年6月在日本 上市，臨床主要用于治療哮喘，1999年11月起同時用于治療過敏性鼻炎。

普侖司特對白三烯攻擊引起的氣管平滑肌痙攣及肺條收縮有明顯的對抗作用， 有效地減輕氣道狹窄和呼吸困難，可明顯減弱吸入變應原激發的早期和后期支氣管 收縮反應，并抑制變應原誘導的對吸入組胺引起的非特異性支氣管高反應性的增強 作用。最新研究顯示普侖司特能夠有效地減輕大鼠和小鼠腦缺血損傷，特別對腦缺血 引起的白蛋白滲出和腦水腫有較好的效果，說明該藥有進一步研制成臨床治療腦缺 血藥物的可能。

已有報道的普侖司特的合成方法包括以下幾種：

①普侖司特合成的最早報道是Toda完成的，以3-硝基-2-羥基苯乙酮為原料，與 草酸二乙酯發生Claisen縮合，再加熱回流關環，構建苯并吡喃環；通過將酰胺脫水的 方法合成環上氰基，該氰基化合物再與疊氮化鈉反應合成四氮唑。化合物上的硝基在 5％Pd/C催化下加氫還原為氨基，與苯甲酸反應得目標化合物普侖司特。該方法直接使 用4-(4-苯丁氧基)苯甲酸反應。合成路線如下：

②Robert路線和Graham路線都是以1-溴苯丁烷為原料，分別采用鈀的配體化合 物為催化劑的羰基甲酰化反應和叔丁醇鉀作用下縮合、酸性條件下閉環脫水得苯并 吡喃環的方法制備。合成路線如下：

Robert路線：

Graham路線：

該兩種合成路線中都沒有披露原料1-溴苯丁烷的合成途徑。

③Masayohi合成路線以2-氰基苯并吡喃衍生物與硫化氫氣體在堿催化下加成反 應生成2-氨基硫羰基苯并吡喃衍生物，然后分別與無水肼反應生成氨基腙，酸性條件 下與亞硝酸鈉發生亞硝化反應得到四唑環。合成路線如下：

該路線未提及所用原料的合成方法，它的改進只體現在四唑環的合成上。

④Giles、Hideki和Hayler都是在四氮唑上增加取代基，使縮合反應更加容易， 但合成氮上帶取代基的四氮唑難度較大，最終的脫除反應用到四氫鋰鋁等危險試劑， 不易于工業化。反應路線如下：

⑤Lee?N?K用4-(4-苯丁氧基)苯基氰和2-羥基-3-碘苯乙酮和1H-4-唑基-5-甲酸 乙酯反應，濃硫酸催化關環，碘化亞銅和磷酸鉀作用下脫除碘化氫得到普侖司特。反 應路線如下：

該路線沒有提到原料4-(4-苯丁氧基)苯基氰的合成方法，同時2-羥基-3-碘苯乙 酮的合成難度較大。

發明內容

本發明需要解決的技術問題是提供一種合成普侖司特的新途徑，即從四氫呋喃 途徑合成藥物普侖司特的方法。它是以四氫呋喃為原料，經開環、Friedel-Crafts 烷基化、溴代、縮合、環合反應制備普侖司特的方法。該方法具有原料易得、制備 中間體反應簡單、收率高、反應安全、適合工業化生產的特點，可用于制備治療哮喘、 過敏性鼻炎的藥物普侖司特。

為解決上述的技術問題，本發明所采用的技術方案是：

一種從四氫呋喃途徑合成藥物普侖司特的方法，該方法的合成路線如下：

上述合成方法包括以下步驟：

a.4-氯丁醇的合成

THF中加入濃鹽酸，投料的質量比為1∶1.389～5.556，45--80℃攪拌5--18h， 冷卻，二氯甲烷萃取，脫溶劑，減壓蒸餾得4-氯丁醇；

b.4-苯丁醇的合成

取苯、三氯化鋁混合，0--25℃加入4-氯丁醇，反應5--10h后倒入冰水中， 分液，除溶劑，減壓蒸餾，所得無色透明液體即4-苯丁醇；

c.1-溴-4-苯丁烷的合成