[發(fā)明專利]辛伐他汀的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810079606.3
• 申請(qǐng)日: 2008-10-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101381356A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙雄燕;王明珠;劉紅杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D309/30
• 分類號(hào): C07D309/30;A61P3/06;A61P9/00
• 代理公司: 石家莊國(guó)為知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所
• 代理人: 米文智

1.一種結(jié)構(gòu)式(I)辛伐他汀的制備方法，

其包括：

a、洛伐他汀(II)與烷基胺反應(yīng)制備洛伐他汀酰胺(III)；

其中R是氫、乙基、丁基或環(huán)丙基，R₁是乙基、丁基或環(huán)丙基；

b、使用三烷基硅氯保護(hù)上述洛伐他汀酰胺分子中的羥基，生成洛伐他汀酰 胺二硅醚(IV)；

其中R₂、R₃、R₄是叔丁基或甲基；

c、使用甲基化試劑對(duì)上述洛伐他汀酰胺二硅醚的側(cè)鏈2-甲基丁酸酯的α- 碳進(jìn)行甲基化，得到辛伐他汀酰胺二硅醚(V)；

d、加水終止反應(yīng)，使上述辛伐他汀酰胺二硅醚脫保護(hù)生成辛伐他汀酰胺 (VI)；

e、上述辛伐他汀酰胺在堿性條件下水解，通氨氣得到辛伐他汀銨鹽(VII)；

f、上述辛伐他汀銨鹽在酸性條件下環(huán)合，生成辛伐他汀(I)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀的制備方法，其特征在于所述步驟b中， 所用羥基保護(hù)試劑三烷基硅氯為三甲基氯硅烷，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃和環(huán)己烷 所形成的復(fù)合溶劑，所得產(chǎn)物為洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚(VIII)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀的制備方法，其特征在于所述步驟d為： 步驟c中的甲基化產(chǎn)物辛伐他汀酰胺二硅醚經(jīng)水洗后，保護(hù)基團(tuán)自動(dòng)脫落，直 接形成辛伐他汀酰胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀的制備方法，其特征在于所述步驟f中， 在酸性條件下進(jìn)行環(huán)合酯化反應(yīng)，得到較高純度的辛伐他汀粗品。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的辛伐他汀的制備方法，其特征在于所述步驟f中 的酸性條件為在強(qiáng)酸與有機(jī)堿的緩沖液內(nèi)進(jìn)行環(huán)合酯化反應(yīng)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀的制備方法，其特征在于所述步驟a所 述的烷基胺是正丁胺、環(huán)丙胺、乙二胺。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀的制備方法，其特征在于所述步驟c所 述的甲基化試劑是指正丁基鋰、吡咯烷、碘甲烷。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀的制備方法，其特征在于所述步驟e所 述的堿性溶液為2～4M的氫氧化鈉溶液。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀的制備方法，其特征在于所述步驟f得 到的辛伐他汀(I)經(jīng)適量活性炭脫色后，用乙醇和水進(jìn)行重結(jié)晶。