[發明專利]一枝蒿酮酸衍生物及其用途

無效

• 申請號: 200810072964.1
• 申請日: 2008-10-08
• 公開（公告）號: CN101712631A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發明（設計）人: 阿吉艾克拜爾·艾薩;雍建平;趙江瑜
• 申請（專利權）人: 中國科學院新疆理化技術研究所
• 主分類號: C07C235/80
• 分類號: C07C235/80;C07C231/02;C07C69/738;C07C67/08;A61K31/13;A61K31/215;A61P31/12;A61P11/00
• 代理公司: 烏魯木齊中科新興專利事務所 65106
• 代理人: 張莉

技術領域

本發明涉及一枝蒿酮酸衍生物及其用途，具體而言，該衍生物具有抗流感病毒和皰疹病毒性能的結構以及含有它們的藥物組合物。

背景技術

長期以來，人類一直與病毒性感染進行斗爭，據不完全統計，全球約60％的流行性傳染病是由于病毒性感染引起的，目前臨床上還沒有特效專一的抗病毒藥物。抗生素和抗病毒藥物的濫用導致病毒的耐藥性和變異性增加，從而導致新的病毒不斷出現。因此需要開發新結構和新作用機制的抗病毒藥物來滿足社會的需要。

由于純化學合成的藥物活性高、毒副作用也大。在在臨床期的淘汰率高(尤其是抗病毒藥物的開發難度大，受多種因素的制約，在臨床期的淘汰率更高，據統計：抗病毒藥物進入I-III期臨床的淘汰率達70％以上)。因此從天然產物中尋找結構新穎的先導化合物，進而對其進行結構修飾，合成me-too藥已成為新藥開發的主流。

菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia?rupestric?L.)在新疆民間用藥歷史悠久，具有抗炎、抗過敏、抗腫瘤、增強免疫力、抗菌、解毒、保肝等活性。已有以新疆一枝蒿為主要成分的復方藥品用于臨床(如由新疆西域藥業有限公司開發的復方一枝蒿顆粒，批準文號：國藥準字Z20026711，臨床上用于解表祛風、涼血解毒以及用于治療病毒性感冒、咽喉腫痛等疾病)。其中一枝蒿酮酸(Rupestonic?acid)是從新疆一枝蒿中分出的一種含多官能團的單體倍半萜，在本發明的前期研究中，合成了一系列一枝蒿酮酸衍生物，并對所有的衍生物進行了體外抗流感病毒和皰疹病毒活性篩選，活性篩選結果表明大部分該類化合物具有較強的抗流感病毒活性，部分衍生物具有較強的抗單純皰疹病毒活性。本發明是對CN2007101800216的進一步研究，繼續對一枝蒿酮酸進行結構衍生，以期發現高活性的以天然產物為母核的抗病毒先導化合物。

發明內容

本發明的第一個目的是合成了具有通式I結構的一枝蒿酮酸衍生物及部分化合物的藥學上可接受的鹽以提高一枝蒿酮酸的藥理活性和降低其副作用，

本發明的另一個目的是提供了含有通式I結構的一枝蒿酮酸衍生物或藥學上可接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的惰性載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物，及其在抗流感病毒和皰疹病毒等方面的應用。

本發明所述的一種一枝蒿酮酸衍生物，具有通式I的一枝蒿酮酸衍生物類化合物或藥學上可接受的鹽，是以一枝蒿酮酸單體化合物和芳香胺或脂肪胺或有機醇為脂肪醇或芳香醇為原料，采用常規的縮合反應制備出一枝蒿酮酸衍生物A類，B類化合物，其通式為：

其中：A類化合物中R₁為正十二烷基或對氯苯基或鄰氯苯基或對溴苯基或鄰苯基或2，4-二氯苯基或芐基；

B類化合物中R₂為乙基或對氯苯基或鄰氯苯基或對溴苯基或鄰溴苯基或對氟苯基或2，4-二氯苯基或對羥基苯基或對甲基苯基或芐基或對氟芐基或對三氟甲基芐基或對氯芐基或對硝基芐基或對溴芐基或鄰溴芐基或對甲氧基芐基或2，4-二氯芐基或鄰氯芐基。

所述的一枝蒿酮酸衍生物，A類化合物優選下列任意一種化合物

N(正十二烷基)-一枝蒿酮酸酰胺，

N(4-氯-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺，

N(2-氯-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺，

N(4-溴-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺，

N(2-溴-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺，

N(芐基)-一枝蒿酮酸酰胺。

1所述的一枝蒿酮酸衍生物，B類化合物優選下列任意一種化合物

一枝蒿酮酸乙酯，

一枝蒿酮酸(對氯苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(鄰氯苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(對溴苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(鄰溴苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(對氟苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(2，4-二氯-苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(對羥基-苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(對甲基苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(對氰基-苯基)-酯，

一枝蒿酮酸芐酯，

一枝蒿酮酸(對氟芐基)-酯，

一枝蒿酮酸(對三氟甲基-芐基)-酯，

一枝蒿酮酸(對氯芐基)-酯，

一枝蒿酮酸(對硝基-芐基)-酯，

一枝蒿酮酸(對溴芐基)-酯，

一枝蒿酮酸(鄰溴芐基)-酯，

一枝蒿酮酸(對甲氧基-芐基)-酯，

一枝蒿酮酸(2，4-二氯-芐基)-酯，

一枝蒿酮酸(鄰氯芐基)-酯，

一枝蒿酮酸(對氰基-芐基)-酯。