[發明專利]焦谷酰胺基小肽的合成方法

無效

• 申請號: 200810072537.3
• 申請日: 2008-12-31
• 公開（公告）號: CN101445550A
• 公開（公告）日: 2009-06-03
• 發明（設計）人: 趙玉芬;郭劍南;金軼;唐果;許鵬翔
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K1/16
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及一種焦谷酰胺基小肽的合成方法，包括以焦谷氨酸為原料一步合成二聚焦谷氨酸，再在堿存在下，在有機溶劑中與氨基酸或小肽反應得到相應的焦谷酰胺基小肽。

背景技術

二肽傳統的合成方法是采用二環己基碳二亞胺(DCC)縮合。早在1986年S.A.Andronati等(Andronati，S.A.；Mazurov，A.A.；Korotenko，T.I.，Khimiya?Prirodnykh?Soedinenii，1986，2，222-224)就用二環己基碳二亞胺(DCC)作縮合劑在N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)存在下合成焦谷酰胺基組氨酸二肽。這種方法的產率較高，文獻報道最高可達90％，但是反應產生的副產物二環己基脲(DCU)會給后處理帶來麻煩。

由于傳統的合成法后處理麻煩，C.H.Kwon等(Kwon，C.H.；Nagasawa，H.T.；DeMaster，E.G.；Shirota，F.N.，J.Med.Chem.1986，29，1922-1929)用焦谷氨酸和N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)反應制得焦谷氨酸丁二酰亞胺酯從而活化焦谷氨酸的羧端，與亮氨酸芐酯反應，再脫除芐基保護基得到焦谷氨酸亮氨酸二肽，總產率約78％。

J.J.Wen等(Wen，J.J.；Crews，C.M.，Tetrahedron?Lett.1998，39，779-782)則在全合成中采用N，N-二異丙基碳二亞胺(DIC)作縮合劑，在1-羥基苯并三唑(HOBt)的存在下反應引入焦谷酰胺基，產率80％。

B.Liang等(Liang，B.；Vera，M.D.；Joulli.M.M.，J.Org.Chem.2000，65，4762-4765)在他們的全合成中采用五氟苯酚活化焦谷氨酸從而引入焦谷酰胺基，產率67％，總產率不高。

A.P.Smirnova等(1、Smirnova，A.P.；Krasnoshchekova，S.P.；Nikitina，A.M.；Shvachkin，Y.P.，Pharm.Chem.J.2001，35，393-394；2、Smirnova，A.P.；Funtova，S.M.；Knyazeva，V.V.；Shvachkin，Y.P.，Pharm.Chem.J.2001，35，437-438.)在合成促甲狀腺素釋放素類似物的片斷焦谷氨酸絲氨酸二肽時采用了五氯苯酚活化焦谷氨酸的羧端，三乙胺作堿，與絲氨酸甲酯反應，再脫甲基得到焦谷氨酸絲氨酸二肽，總產率約70％。此法反應步驟較多，副產物難以除去，還需改進。

R.Jain等(1、Jain，R.；Singh，J.；Perlman，J.H.；Gershengorn，M.C.，Bioorg.Med.Chem.2002，10，189-194；2、Kaur，N.；Monga，V.；Josan，J.S.；Lu，X.P.；Gershengorn，M.C.；Jain，R.，Bioorg.Med.Chem.2006，14，5981-5988)在合成促甲狀腺素釋放素類似物的片斷焦谷酰胺基組氨酸二肽時則采用以2，4，5-三氯苯酚活化焦谷氨酸的羧端，與組氨酸甲酯反應得到焦谷氨酸組氨酸甲酯，再脫甲基的合成方法，反應總產率小于60％。該法在制備2，4，5-三氯苯基酯時采用二環己基碳二亞胺(DCC)法制備，同樣會有二環己基脲(DCU)生成。

W.J.Zhang等(Zhang，W.J.；Berglung，A.；Kao，Jeff?L.-F.；Couty，J.P.；Gershengorn，M.C.；Marshall，G.R.，J.Am.Chem.Soc.2003，125，1221-1235)采用了2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATu)作為縮合劑在1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)和N，N’-二異丙基乙胺存在下合成焦谷氨酸組氨酸甲酯，再脫甲酯得到焦谷氨酸組氨酸二肽的方法，此法產率不高(53％)。采用的縮合劑價格昂貴，不適合大規模工業化。

比較先前的方法不難看出，幾乎所有的合成方法都需要經過焦谷氨酸羧端的活化同時保護另一個氨基酸的羧端。因此，需要一種原料價廉易得、產率高、后處理簡單、更適合大規模生產的方法。

發明內容

本發明的目的在于針對現有的焦谷酰胺基小肽合成方法需要經過焦谷氨酸羧端的活化同時保護另一個氨基酸的羧端等問題，提供一種原料價廉易得、產率高、后處理簡單、更適合大規模生產的焦谷酰胺基小肽的合成方法。