[發明專利]利托那韋水溶性衍生物及其合成方法和應用

無效

• 申請號: 200810072486.4
• 申請日: 2008-12-26
• 公開（公告）號: CN101440091A
• 公開（公告）日: 2009-05-27
• 發明（設計）人: 鄭劍峰;石國宗
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;A61K31/426;A61P31/18
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及一種利托那韋水溶性衍生物，尤其是涉及一種化合物1、化合物2和化合物3 的合成方法，其分子式分別如下所示。

背景技術

利托那韋(Ritonavir)于1996年3月獲美國FDA批準上市的一種抗HIV-1和HIV-2病毒 的蛋白酶抑制劑。研究表明，利托那韋具有HIV蛋白酶抑制劑作用，同時還是CYP314代謝 酶的有效抑制劑。臨床試驗證明，利托那韋與其他蛋白酶抑制劑聯合使用，大大降低其他藥 物的體內代謝，顯著地增加血藥濃度，從而提高療效。然而，由于利托那韋的低水溶性，影 響其吸收，通常需要做成口服液或軟膠囊。這導致了一些嚴重的問題(1.Bock，M.G.；Dipardo， R.M.；Evans，B.E.；Freidinger，R.M.；Rittle，K.E.；Payne，L.S.；Boger，J.；Whitter，W.L.；LaMont， B.I.；Ulm，E.H.；Blaine，E.H.；Schorn，T.W.；Veber，D.F.J.Med.Chem.1988，31，1918； 2.Rosenberg，S.H.；Woods，K.W.；Sham，H.L.；Kleinert，H.D.；Martin，D.L.；Stein，H.；Cohen，J.； Egan，D.A.；Bopp，B.；Merits，I.；Garren，K.W.；Hoffman，D.J.；Plattner，J.J.J.Med.Chem.1990， 33，1962.；3.Chong，K.T.；Ruwart，M.J.；Hinshaw，R.R.；Wilkinson，K.F.；Rush，B.D.；Yancey，M. F.；Strohbach，J.W.；Thaisrivongs，S.J.Med.Chem.1993，36，2575；4.Thaisrivongs，S.；Strohbach， J.W.Biopolymers?1999，51，51)，如口服后的效果不穩定和較差的藥物利用度等。目前克服 Ritonavir或其它一些抗艾滋病藥物低水溶性的辦法主要是將藥物制成磷酸鹽(5.Mathe，C.； Perigaud，C.；Gosselin，G.；Imbach，L.-L.J.Org.Chem.1998，63，8547；6.Nicolaou，M.G.；Yuan， C.-S.；Borchardt，R.T.J.Org.Chem.1996，61，8636)、糖類(7.Truelove，J.E.；Hussain，A.A.； Kostenbauder，H.B.J.Pharm.Sci.1980，69，231；8.Friend，D.R.；Chang，G.W.J.Med.Chem. 1984，27，261)或在分子中引入含氮基團(9.Takata，J.；Karube，Y.；Nagata，Y.；Matsushita，Y.J. Pharm.Sci.1995，84，96；10.Pochopin，N.L.；Charman，W.N.；Stella，V.J.Int.J.Pharm.1995， 121，157)。

2003年，Yoshiaki小組(11.Youhei，S.；Yoshio，H.；Tomoko，I.；Hikaru，M.；Tooru，k.；Yoshiaki， K.J.Med.Chem.2003，46，4124)通過分子內引入含氮基團，對艾滋病藥物KNI-727進行改進， 以提高藥物的水溶性。

其中，DCHA：雙叔丁氧羰酰基組氨酸二環己胺鹽；EDC·HCl：1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳 二亞胺鹽酸鹽；HOBt：N-羥基苯并三氮唑；DMF：二甲基甲酰胺。

通過對各組藥物的測試發現，改進后的化合物5～13在血漿中的濃度大大提高，同時發 現接入吡啶環的化合物11～13的水溶性比其它類型高，而且這組藥物的生物利用度也相對較 高。

在盡量保持利托那韋與艾滋病毒作用方式的基礎上，利用Yoshiaki小組的研究中吡啶環 較好的水溶性及生物利用度，選擇在利托那韋(Ritonavir)的主鏈上引入吡啶環，代替其中一 個苯環，設計了利托那韋水溶性衍生物化合物1。同時，根據HIV蛋白酶具有C₂對稱性的特 點，設計了兩個端基對稱的化合物2和3。

發明內容

本發明的目的是提供一種利托那韋水溶性衍生物及其合成方法和應用。