[發明專利]姜黃素哌啶酮結構類似物及其用于制備抗腫瘤藥物的應用

有效

• 申請號: 200810072457.8
• 申請日: 2008-12-25
• 公開（公告）號: CN101434600A
• 公開（公告）日: 2009-05-20
• 發明（設計）人: 許建華;劉洋;吳麗賢;張南文
• 申請（專利權）人: 福建醫科大學
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D401/14;A61K31/4545;A61K31/453;A61P35/00
• 代理公司: 福州智理專利代理有限公司
• 代理人: 王義星

技術領域：

本發明涉及合成抗腫瘤藥物及制備方法，具體涉及合成3，5-雙(3，4-亞甲二氧基苯 亞甲基)-4-哌啶酮和3，5-雙(3-吡啶亞甲基)-4-哌啶酮及其用于制備抗腫瘤藥物的 應用。

背景技術：

姜黃素(Curcumin，簡寫Cur)是從姜科姜黃屬植物姜黃(Curcuma longa L.)根莖中提取 的多酚類天然產物，在印度、中國、日本、韓國等地有上千年的食用和藥用記載，具有抗腫 瘤、抗氧化、抗炎、保護等藥理作用。但是姜黃素活性偏低、水溶性差，口服后在體內代謝 快，生物利用度低，成為限制其臨床應用的主要因素。通過結構改造合成姜黃素衍生物或直 接合成姜黃素的類似物，增強活性、水溶性有重要意義。以4-哌啶酮為中間體直接或間接地 合成的一系列姜黃素的類似物，在抗腫瘤、抗炎、抗菌、治療糖尿病及并發癥等方面有著顯 著的作用。

發明內容：

本發明的目的之一在于提供3，5-雙(3，4-亞甲二氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮和3，5 -雙(3-吡啶亞甲基)-4-哌啶酮，其結構式分別為：

以及含有治療有效量的3，5-雙(3，4-亞甲二氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮和3，5-雙(3 -吡啶業甲基)-4-哌啶酮及其在藥學上可接受的鹽。所述的藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、 醋酸鹽。還可以含有治療有效量的3，5-雙(3，4-亞甲二氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮和3， 5-雙(3-吡啶亞甲基)-4-哌啶酮組合物，組合物所述的載體是藥學上可接受的載體。

本發明目的之二在于提供3，5-雙(3，4-亞甲二氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮和3，5- 雙(3-吡啶亞甲基)-4-哌啶酮的制備方法。本發明的化合物3，5-雙(3，4-亞甲二氧 基苯亞甲基)-4-哌啶酮和3，5-雙(3-吡啶亞甲基)-4-哌啶酮可由胡椒醛或3-吡啶 甲醛與4-哌啶酮鹽酸鹽進行Claisen-Schimidt反應得到。示意式如下所示：

本發明目的之三在于提供3，5-雙(3，4-亞甲二氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮和3，5- 雙(3-吡啶亞甲基)-4-哌啶酮，用于制備抗腫瘤藥物的應用。

3，5-雙(3，4-亞甲二氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮和3，5-雙(3-吡啶亞甲基)-4 -哌啶酮，可用于但不局限于制備治療白血病、皮膚癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌或前 列腺癌藥物。

根據本發明的其它實施方案，本發明涉及一種治療癌癥的方法，可以治療的癌癥的例子 包括但不局限于白血病、皮膚癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌。

本發明的有益效果為：3，5-雙(3，4-亞甲二氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮和3，5- 雙(3-吡啶亞甲基)-4-哌啶酮能夠顯著抑制多種人腫瘤細胞的增殖，根據表一，我們可以 看到，這兩個化合物對本實驗中的九種細胞株都表現出比母體姜黃素更強的抑制作用，尤其 是K562、PANC-1、SW480這三株細胞株，該化合物對它們的增殖抑制作用明顯比姜黃素的 好，其半數抑制濃度約為姜黃素的1/10以下。以上結果表明3，5-雙(3，4-亞甲二氧基 苯亞甲基)-4-哌啶酮和3，5-雙(3-吡啶亞甲基)-4-哌啶酮體外腫瘤細胞增殖抑制作 用比其母體姜黃素的抑制作用要好。

具體實施方式：

下面結合實施例對本發明進行詳細說明：

合成原料：4-哌啶酮鹽酸鹽、胡椒醛、3-吡啶甲醛為Aldrich產品、冰醋酸、濃鹽酸、 無水乙醇為國藥集團化學試劑有限公司產品，核磁共振波譜儀(Bruker Avance III，400MHZ)， 質譜儀(Agilent 1100LC/MSD Trap離子阱液質聯用儀)；顯微熔點儀(X-4，上海精密儀器廠)。

實施例1

1)3，5-雙(3，4-亞甲二氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮的制備：

3，5-Bis(Piperonal)-piperidin-4-one