[發明專利]雙羥基-2-酰基苯乙酸酯及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 200810072183.2
• 申請日: 2008-11-19
• 公開（公告）號: CN101402573A
• 公開（公告）日: 2009-04-08
• 發明（設計）人: 張洪奎;曾惠妮;黃培強;吳喬;沈月毛
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07C69/738
• 分類號: C07C69/738;C07C67/313;A61K31/216;A61P35/00
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所
• 代理人: 馬應森

1.雙羥基-2-酰基苯乙酸酯的制備方法，其特征在于所述雙羥基-2-酰基苯乙酸酯的結構 式為：

所述的雙羥基-2-酰基苯乙酸酯的制備方法其路線為：

其中，R¹＝C₁～C₁₀烷基或烯基，R²＝C₁～C₂₀烷基或烯基，Y＝OH，位于苯環C3，C4或C6位；

所述的雙羥基-2-酰基苯乙酸酯的制備方法的具體步驟為：

1)制備二羥基苯甲酸甲酯2

將二羥基苯甲酸1溶于甲醇中，制成0.3～0.6mol/L的溶液，加入氯化亞砜，攪拌至反應 完成，減壓下濃縮，加入水，用乙醚提取，合并有機提取液，洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層 析純化，得到產物二羥基苯甲酸甲酯2；

2)制備二烷氧基苯甲酸甲酯3

將二羥基苯甲酸甲酯2溶于丙酮中，制成0.5～0.8mol/L的溶液，分別加入鹵代烴RX和 粉末狀的無水碳酸鉀，加熱，攪拌下回流至反應完成，過濾，濾液減壓下濃縮，柱層析純化， 得到產物二烷氧基苯甲酸甲酯3，其中R＝CH₃、CH₂C₆H₅、X＝Cl、Br、I；

3)制備芳基甲醇4

將LiAlH₄懸浮于無水四氫呋喃中，加入二烷氧基苯甲酸甲酯溶于無水THF的溶液，攪 拌至反應完成，加入鹽酸溶液，用乙酸乙酯提取，合并有機提取液，洗滌，干燥，減壓下濃 縮，柱層析分離，得到芳基甲醇4；

4)制備甲磺酸酯5

芳基甲醇4溶于二氯甲烷中，制成0.1～0.3mol/L的溶液，加入甲磺酰氯和三乙胺，攪拌 直至反應完成，加入水，分出有機層，水層用二氯甲烷提取，合并有機提取液，洗滌，干燥， 減壓濃縮，柱層析分離，得到產物甲磺酸酯5；

5)制備芳基乙腈6

將甲磺酸酯5溶于甲氧基乙二醇，制成0.2～0.5mol/L的溶液，加入KCN，攪拌直至反 應完成，加入乙醚，過濾，減壓濃縮，柱層析純化，得到產物芳基乙腈6，KCN的用量相當 于甲磺酸酯5的1.2～2.0倍摩爾；

6)制備芳基乙酸7

將芳基乙腈6溶于乙醇中，制成0.2～0.4mol/L的溶液，加入氫氧化鉀，攪拌下回流，直 至反應完全，減壓下濃縮，加入水，用鹽酸酸化，所得水溶液用乙酸乙酯提取，合并有機提 取液，洗滌，干燥，減壓下濃縮，柱層析分離，得到產物芳基乙酸7；

7)制備芳基乙酸酯8

將芳基乙酸7溶于醇R¹OH中，制成0.2～0.4mol/L的溶液，加入硫酸，將反應混合物加 熱，回流直至反應完全，加入碳酸氫鈉中和，減壓下濃縮，柱層析分離，得到產物芳基乙酸 酯8，其中，R¹＝C₁-C₁₀烷基或烯基；

8)制備2-酰基芳基乙酸酯9

將芳基乙酸酯8溶于三氟乙酸酐，制成0.2～0.4mol/L的溶液，加入羧酸R²CO₂H，其用 量為化合物8的1.0～1.2倍摩爾，攪拌直至反應完全，加入碳酸氫鈉溶液，用乙醚提取，有 機提取液用氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層析分離，得到2-酰基芳基乙酸酯9，其 中，R²＝C₁-C₂₀的烷基或烯基；或

混合芳基乙酸酯8和羧酸R²CO₂H，加入相當于芳基乙酸酯8的6～10倍摩爾數的多聚 磷酸，將反應混合物在70～90℃下攪拌，直至反應完全，加入冰水，用二氯甲烷提取，用飽 和碳酸氫鈉溶液及氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層析分離，得到2-酰基芳基乙酸酯 9，其中，R²＝C₁-C₂₀的烷基或烯基；

9)制備化合物CsA

對于R＝CH₂C₆H₅的化合物9：將相應的2-酰基芳基乙酸酯9溶于乙醇中，制成0.1～ 0.3mol/L的溶液，加入10％Pd/C，其用量為化合物9質量的5％～20％，反應體系用氫氣洗 滌后，在室溫、常壓下與氫氣作用，直至反應完全，過濾，將濾液減壓濃縮，柱層析純化， 得到化合物CsA；

對于R＝CH₃的化合物9：將相應的2-酰基芳基乙酸酯溶于二氯甲烷中，制成0.1～0.3mol/L 的溶液，加入無水AlCl₃，其用量為化合物9的5～10倍摩爾數，攪拌直至反應完成，加入鹽 酸，用乙酸乙酯提取，合并提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓下濃縮，柱層析分 離，得到化合物CsA。