[發明專利]一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法

有效

• 申請號: 200810071617.7
• 申請日: 2008-08-20
• 公開（公告）號: CN101343294A
• 公開（公告）日: 2009-01-14
• 發明（設計）人: 林秀芬;孫麗;石國宗
• 申請（專利權）人: 廈門藍灣科技有限公司
• 主分類號: C07H5/06
• 分類號: C07H5/06;A61P19/02
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及一種含有氨基糖類的化合物，尤其是涉及一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法。

背景技術

蛋白多糖代謝失衡嚴重，炎性因子和α-腫瘤壞死因子表達增加，基質金屬蛋白酶和一氧化氮合成酶激活，前列腺素E₂產生等等，將引發骨關節軟骨退行性病變，導致關節結構破壞和進行性功能退化，俗稱骨關節炎。長期以來治療骨關節炎普遍采用改善癥狀的快作用藥物，包括止痛藥、非甾體抗炎藥和糖皮質激素等。這些藥物主要是通過抑制受損組織中的環氧酶，減少前列腺素的合成，達到抗炎止痛的目的。但是長期使用止痛藥、非甾體抗炎藥和糖皮質激素等會引發一個或多個藥物不良反應，最常見的是嚴重的胃腸道不良反應，對病情又無實質性改善，因此，這些藥物的主流治療地位開始受到質疑。人們在尋找既能有效控制疼痛又能減緩或控制關節軟骨惡化并且把副作用降到最低的治療骨關節炎的藥物。

骨關節炎是骨關節軟骨組織代謝不平衡引發的病理狀態。當骨關節炎發生時，關節軟骨對“修復板塊”氨基硫酸多糖的需求，超過了組織自身的合成能力，外源性補充作為合成氨基硫酸多糖的前體-硫酸氨基葡萄糖，可以刺激軟骨細胞合成軟骨基質物質，補充軟骨關節腔內滑液，增加關節活動性，抑制分解軟骨的MMP、細胞因子等，起減慢、抑制骨關節炎的進展作用，是治療風濕熱、慢性和急性骨關節炎的結構改善藥物。

對目前已經上市的硫酸氨基葡萄糖產品成分分析可以發現，市面上銷售的硫酸氨基葡萄糖類產品均是其復鹽產品，這些產品含有20％左右的氯化鈉或17％左右的氯化鉀。復鹽產品中含有的鈉、鉀、氯對心血管病、腎病、高鉀癥患者屬使用禁忌。需要開發一種不含有鈉、鉀、氯的硫酸氨基葡萄糖產品適應同時患有心血管疾病、高鉀癥、腎病等骨關節炎患者使用。

公告號為CN1350000A的發明專利公開了一種制備氨基葡萄糖硫酸鹽的方法。該方法用質量濃度20％～80％的硫酸作水解試劑，在80～150℃的反應條件下水解甲殼素，水解液經過脫色，有機溶劑萃取，重結晶或者用堿沉淀分離的精制過程處理，得到純的氨基葡萄糖硫酸鹽。該法制得的產品不含氯離子，且方法簡單、產率高，無酸霧，三廢少，是清潔生產工藝。但是該方法涉及的技術需要使用大量有機溶劑，而且用堿沉淀法除去過量的硫酸將產生大量的硫酸鈣或硫酸鋇沉淀，生產一噸的硫酸氨基葡萄糖將產生一噸以上的硫酸鈣或硫酸鋇廢渣，引發生產安全和環境問題。

發明內容

本發明的目的是克服現有硫酸氨基葡萄糖產品和制備方法的不足，提供一種避免產生大量硫酸鹽沉淀副產物生成及避免使用大量有機溶劑，全水相操作，生產過程安全，膜法除硫酸部分可以回收使用，降低生產成本，不產生廢氣和廢渣，所制得的產品不含鈉、鉀、氯，純度達到95％以上，可成為無使用禁忌的治療骨關節炎的硫酸氨基葡萄糖的制備方法。

本發明的技術方案是以甲殼素為原料，用質量濃度50％～90％的硫酸作為降解劑，在低溫或室溫條件下降解甲殼質，然后低濃度硫酸高溫下脫乙酰，所得的反應液過濾后再經各種膜除硫酸除雜質后，脫色濃縮，最后干燥得到純凈的硫酸氨基葡萄糖固體。

本發明包括以下步驟：

1)以甲殼素為原料，用降解劑濃硫酸對甲殼素進行降解反應；

2)用稀釋后的硫酸作為脫乙酰劑，對降解反應后的甲殼素進行脫乙酰反應；

3)將脫乙酰反應后的未反應的甲殼素過濾掉，再用膜法除去未反應的硫酸；

4)將除去未反應的硫酸后的溶液脫色，濃縮干燥，得硫酸氨基葡萄糖。

按質量比，甲殼質與濃硫酸的配比可為1∶(2～3.6)，最好為1∶(2.2～2.5)。按質量百分比，作為降解劑的濃硫酸的濃度可為50％～90％，最好為70％～80％；降解反應的溫度可為0～70℃，最好為30～50℃；降解反應的時間可為8～24h，最好為10～15h。

按質量百分比，稀釋后的硫酸的濃度可為1％～30％，最好為3％～10％；脫乙酰反應的溫度可為60～110℃，最好為80～100℃；脫乙酰反應的時間可為2～8h，最好為4～6h。

所述的膜法可采用擴散滲析法除硫酸，至硫酸質量濃度在5％以下，擴散滲析法除硫酸可采用均相陰離子交換膜，陰離子交換膜具有與高分子骨架相聯的強堿性固定基團。擴散滲析法為已公開的方法。

經擴散滲析法除硫酸的溶液，可進一步用截留分子量為150～450道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為5.8～6.5，納濾膜的pH適用范圍為0～7。