[發明專利]雷公藤氯內酯醇T4的新用途

無效

• 申請號: 200810071485.8
• 申請日: 2008-07-30
• 公開（公告）號: CN101332200A
• 公開（公告）日: 2008-12-31
• 發明（設計）人: 陳曉春
• 申請（專利權）人: 福建醫科大學附屬協和醫院
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61P25/28;A61P25/00;A61P29/00
• 代理公司: 深圳市博銳專利事務所
• 代理人: 張明;孫鑫

技術領域

本發明涉及雷公藤氯內酯醇T₄治療/預防神經免疫炎癥性疾病的用途，尤其涉及雷公藤氯內酯醇T₄在治療/預防內毒素脂多糖和Aβ_1-42介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎癥性疾病的新用途。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease，AD)是一種以記憶和認知功能障礙為主要臨床特征的常見的神經變性疾病，其嚴重危害中老年人身心健康，主要病理特征為相關腦區內大量的神經炎性斑塊(Neuriticplagues，NPs)和神經元內神經原纖維纏結(Neurofibrillary?tangles，NFTs)的形成，以及神經元和神經突觸的丟失。雖然引起AD的病因和發病機制目前尚未完全闡明，一般認為β-淀粉樣蛋白(amyloid-beta，Aβ)是AD主要的致病因素，所以“Aβ級聯反應學說”已為大多數學者所接受，即各種原因所導致的Aβ代謝異常，引起Aβ在腦組織的異常積聚，進而觸發了與AD病理生理、生化相關的級聯反應，最終導致神經元的損害。Aβ在體內有單聚體、寡聚體和凝聚態(纖絲狀)幾種存在方式，研究發現寡聚態的Aβ比纖絲狀、單聚體的Aβ更具有神經毒性，對包括學習記憶的神經生理破壞作用更為廣泛。同時，研究表明AD的發生與發展與Aβ介導的膠質細胞相關的免疫異常密切相關。

研究Aβ激活小膠質細胞的相應環節，對于探討神經免疫機制在AD發生、發展中的作用以及尋找藥物干預具有重要的意義。AD患者腦內Aβ代謝及其清除異常，引起Aβ的異常沉積，激活小膠質細胞的非特異性免疫反應并介導神經元損傷，促進AD病理、病程進展。Aβ誘導小膠質細胞活化過程中的信號轉導機制涉及絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)家族成員的p38MAPK、ERK1/2和JNK，它們參與介導許多炎癥介質(如：腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL-1))的釋放，而TNF-α、IL-1又可作為下游信號分子介導促炎癥細胞因子的作用。Aβ與小膠質細胞表面相關“受體”結合引發一系列的信號級聯反應，最終可激活了調節免疫和炎癥反應的核轉錄因子的NF-κB，其在Aβ介導的小膠質細胞炎癥反應引起神經元損傷過程起關鍵作用，其活化后調控下游含有NF-κB結合序列的靶基因的轉錄表達，包括TNF-α、iNOS、環加氧酶2(Cyclooxygenase，COX-2)、IL-1等。

到目前為止AD的治療仍缺乏有效的藥物，雖然膽堿脂酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑是當前臨床上常用的主要治療藥物，能不同程度地改善AD病理晚期病人的認知和記憶功能，但不能阻止AD早期病理發展的進程和延緩病情進展。雷公藤氯內酯醇(tripchlorolide，T₄)是中藥雷公藤中提取或以先導化合物-雷公藤內酯醇(triptolide，T₁₀)經羥基酰化并氯化修飾后得到的減毒單體，其不僅提高了母體化合物的溶解性，也使毒性大大降低，而且免疫抑制活性得到提高。以往研究已發現：1、T₄類似物雷公藤內酯醇(T₁₀)能促進外周移植神經的存活。2、雷公藤多苷(TWP)腹腔注射能改善AD樣大鼠的學習記憶障礙并減少膠質細胞的數量。3、腹腔注射T₁₀顯著延緩內毒素脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)介導的多巴胺能神經元損傷、改善動物的行為能力，并抑制LPS引起的腦內補體受體C3(OX-42)的表達和炎癥性細胞因子TNF-α和IL-1β的生成。4、雷公藤類似物(LLDT-8)顯著抑制LPS誘導的RAW?264.7小鼠腹腔巨噬細胞p38MAPK、ERK1/2和JNK磷酸化從而減少誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的產生。提示雷公藤提取物具有調節經典的炎癥性信號轉導通路的作用。但有關雷公藤氯內酯醇T₄對LPS或寡聚態Aβ_1-42誘導的膠質-炎癥反應對神經元的毒性損傷是否具有保護作用及其具體的藥理靶點和機制目前還未明確。因此，T₄在該領域具有很高的研究、開發價值和應用前景。