[發明專利]鉤吻素己在制備治療慢性疼痛藥物中的應用

有效

• 申請號: 200810071468.4
• 申請日: 2008-07-28
• 公開（公告）號: CN101322706A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: 俞昌喜;許盈;劉浩
• 申請（專利權）人: 福建醫科大學
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61P29/00;A61P25/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及鉤吻生物堿單體的應用，尤其是涉及鉤吻素己(Gelsenicine)在制備治療慢性疼痛藥物中的應用。

背景技術

嚴重的急慢性疼痛困擾著數以千萬計的患者，其中以慢性疼痛最為多見最為嚴重。慢性疼痛主要有兩種類型：炎性疼痛和神經病理性(神經性)疼痛。我國有慢性疼痛病史者占20％～30％，美國占35％，加拿大占29％，患者的平均病程約為10.7年。慢性疼痛不但多發、遷延，而且嚴重影響患者的工作與生活。藥物鎮痛是目前臨床上治療病人疼痛的主要手段之一，其中嗎啡等阿片類鎮痛藥和阿司匹林等解熱鎮痛抗炎藥最為常用。目前，全球解熱鎮痛藥年產量已達20余萬噸，其中撲熱息痛、阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸為5大支柱產品，年銷售額可達50多億美元。鎮痛藥嗎啡近20年來產量增加10倍，現全球年產量超過20000公斤。因此，治療疼痛的藥物是當今全球各大制藥公司競爭的熱點。但是，阿片類鎮痛藥易產生耐受性、成癮性，以及呼吸抑制、減少胃腸蠕動等副作用；解熱鎮痛抗炎藥鎮痛效力弱，胃腸道反應、胃潰瘍、胃出血等不良反應嚴重，其臨床應用受限。因此，尋找能有效控制疼痛和減少毒副作用的新型鎮痛藥物是當前新藥研發熱點之一。目前，國外許多科學家正致力于從動植物取材，開發新型鎮痛藥。

鉤吻(Gelsemium?elegans?Benth.)為馬錢科植物胡蔓藤的全草，分為中國鉤吻和北美鉤吻兩種。1887年H?Gerrad等將其制成格林制劑，為一些國家副藥典所收載；美國藥物索引及日本《世界的民間藥》中均有鉤吻的記載。我國對鉤吻的研究歷史更為悠久，《神農本草》、《本草綱目》已有記載，中國鉤吻，盛產于福建、浙江、廣東等地，具有多種生理藥理活性，如抑制呼吸中樞、抗腫瘤、抗炎、松弛平滑肌、散瞳、抑制血小板聚集等作用。

民間外用鉤吻治療各類疼痛，尤其是慢性神經性疼痛與癌性疼痛。研究發現，國產鉤吻的主要有效成分為吲哚類生物堿，目前已知有40余種單體。20世?紀60年代，海軍422醫院和416醫院用鉤吻總生物堿配制成“止痛靈”注射液院內用藥，發現對多種疼痛均有良好療效。臨床和基礎研究表明，鉤吻總生物堿具有顯著的鎮痛作用，效能僅次于嗎啡，而高于其他生物堿，且其無成癮性、耐受性，無明顯副作用(譚建權，邱成之，鄭林忠.鉤吻堿的鎮痛作用和無依賴性.中藥藥理與臨床，1988，4(1)：24-28)；值得關注的是，其作用機制可能不同于阿片類或阿司匹林類鎮痛藥，提示鉤吻生物堿具有開發為新型鎮痛藥的潛在價值。

關于鉤吻生物堿，盡管鉤吻總生物堿無累積性毒性，但是總堿治療量卻與中毒量較接近，治療指數小，約為3～5，安全治療窗較窄，限制了鉤吻總生物堿作為鎮痛藥物的應用。然而鉤吻生物堿單體，目前已知有40余種，如鉤吻素己、甲、子、寅、卯等以及胡蔓藤堿甲、乙、丙、等，各種單體的毒性大小不一，如小鼠腹腔注射鉤吻素己、甲、子的LD₅₀分別為0.185mg/kg、56.2mg/kg和100mg/kg，因此鉤吻生物堿單體成為新近的研究亮點。

但是關于鎮痛效應方面的研究，現有學術文獻以及1篇相關的專利申請文獻(一種抗癌鎮痛的重要鉤吻總生物堿和含它的藥物組合物及其制備方法，公開號：CN1528767A，公開日：2007.9.15)，仍停留于對鉤吻總生物堿的研究，尚未涉及鉤吻生物堿單體，因而目前對鉤吻生物堿單體的鎮痛活性未知。

鉤吻素己(Gelsenicine)，是從鉤吻中分離出來的一種鉤吻生物堿單體，分子式為C₁₉H₂₂N₂O₃，結構式為：

鉤吻素己的來源目前主要為從鉤吻植物中提取分離，如使用柱層析法、或使用本發明人發明的“高速逆流色譜法從鉤吻中分離制備鉤吻生物堿單體的方法”(已另案申請專利)，該發明提供了高效、速效分離純化鉤吻素己單體的途徑，為鉤吻素己的產業化應用奠定基礎。

有關鉤吻素己抗慢性疼痛作用及其可能的用途，未見文獻以及專利報道。本發明公開了鉤吻素己抗慢性疼痛作用及其在制備治療慢性疼痛藥物中的應用。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明的目的是要提供鉤吻生物堿單體鉤吻素己對慢性疼痛具有強效低毒鎮痛作用的新用途，即涉及鉤吻素己及其藥學上可接受的鹽在制備治療慢性疼痛藥物中的應用。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：鉤吻素己在制備治療慢性疼痛藥物中的應用。