[發(fā)明專利]鉤吻素子在制備治療慢性疼痛藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810071467.X
• 申請(qǐng)日: 2008-07-28
• 公開（公告）號(hào): CN101322705A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 俞昌喜;許盈;劉浩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福建醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/439
• 分類號(hào): A61K31/439;A61P29/00;A61P25/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及鉤吻生物堿單體的應(yīng)用，尤其是涉及鉤吻素子(Koumine)在制備治療慢性疼痛藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

嚴(yán)重的急慢性疼痛困擾著數(shù)以千萬計(jì)的患者，其中以慢性疼痛最為多見最為嚴(yán)重。慢性疼痛主要有兩種類型：炎性疼痛和神經(jīng)病理性(神經(jīng)性)疼痛。我國(guó)有慢性疼痛病史者占20％～30％，美國(guó)占35％，加拿大占29％，患者的平均病程約為10.7年。慢性疼痛不但多發(fā)、遷延，而且嚴(yán)重影響患者的工作與生活。藥物鎮(zhèn)痛是目前臨床上治療病人疼痛的主要手段之一，其中嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥和阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥最為常用。目前，全球解熱鎮(zhèn)痛藥年產(chǎn)量已達(dá)20余萬噸，其中撲熱息痛、阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸為5大支柱產(chǎn)品，年銷售額可達(dá)50多億美元。鎮(zhèn)痛藥嗎啡近20年來產(chǎn)量增加10倍，現(xiàn)全球年產(chǎn)量超過20000公斤。因此，治療疼痛的藥物是當(dāng)今全球各大制藥公司競(jìng)爭(zhēng)的熱點(diǎn)。但是，阿片類鎮(zhèn)痛藥易產(chǎn)生耐受性、成癮性，以及呼吸抑制、減少胃腸蠕動(dòng)等副作用；解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥鎮(zhèn)痛效力弱，胃腸道反應(yīng)、胃潰瘍、胃出血等不良反應(yīng)嚴(yán)重，其臨床應(yīng)用受限。因此，尋找能有效控制疼痛和減少毒副作用的新型鎮(zhèn)痛藥物是當(dāng)前新藥研發(fā)熱點(diǎn)之一。目前，國(guó)外許多科學(xué)家正致力于從動(dòng)植物取材，開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥。

鉤吻(Gelsemium?elegans?Benth.)為馬錢科植物胡蔓藤的全草，分為中國(guó)鉤吻和北美鉤吻兩種。1887年H?Gerrad等將其制成格林制劑，為一些國(guó)家副藥典所收載；美國(guó)藥物索引及日本《世界的民間藥》中均有鉤吻的記載。我國(guó)對(duì)鉤吻的研究歷史更為悠久，《神農(nóng)本草》、《本草綱目》已有記載，中國(guó)鉤吻，盛產(chǎn)于福建、浙江、廣東等地，具有多種生理藥理活性，如抑制呼吸中樞、抗腫瘤、抗炎、松弛平滑肌、散瞳、抑制血小板聚集等作用。

民間外用鉤吻治療各類疼痛，尤其是慢性神經(jīng)性疼痛與癌性疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)產(chǎn)鉤吻的主要有效成分為吲哚類生物堿，目前已知有40余種單體。20世?紀(jì)60年代，海軍422醫(yī)院和416醫(yī)院用鉤吻總生物堿配制成“止痛靈”注射液院內(nèi)用藥，發(fā)現(xiàn)對(duì)多種疼痛均有良好療效。臨床和基礎(chǔ)研究表明，鉤吻總生物堿具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，效能僅次于嗎啡，而高于其他生物堿，且其無成癮性、耐受性，無明顯副作用(譚建權(quán)，邱成之，鄭林忠.鉤吻堿的鎮(zhèn)痛作用和無依賴性.中藥藥理與臨床，1988，4(1)：24-28)；值得關(guān)注的是，其作用機(jī)制可能不同于阿片類或阿司匹林類鎮(zhèn)痛藥，提示鉤吻生物堿具有開發(fā)為新型鎮(zhèn)痛藥的潛在價(jià)值。

在鉤吻鎮(zhèn)痛效應(yīng)方面的研究，現(xiàn)有學(xué)術(shù)文獻(xiàn)以及1篇相關(guān)的專利申請(qǐng)文獻(xiàn)(一種抗癌鎮(zhèn)痛的重要鉤吻總生物堿和含它的藥物組合物及其制備方法，公開號(hào)：CN1528767A，公開日：2007.9.15)，僅涉及鉤吻總生物堿，未涉及鉤吻生物堿單體研究。

鉤吻總生物堿盡管無累積性毒性，但是其治療量卻與中毒量較接近，治療指數(shù)約為3～5，安全治療窗較窄，限制了鉤吻總生物堿作為鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用，臨床應(yīng)用受到限制。目前已知鉤吻生物堿包括多種單體，如鉤吻素子、甲、己等以及胡蔓藤堿甲、乙、丙、等，共40余種。各種單體的毒性大小不一，如小鼠腹腔注射鉤吻素子、甲、己的LD₅₀分別為100mg/kg、56.2mg/kg和0.185mg/kg。因而近年在鉤吻顯著的臨床療效誘惑下，對(duì)其研發(fā)又日趨活躍，但研發(fā)方向從鉤吻總生物堿轉(zhuǎn)向鉤吻生物堿單體。

鉤吻素子(Koumine)，是鉤吻生物堿中的一種單體，為中國(guó)鉤吻生物堿中含量最高的單體，分子式為C₂₀H₂₂N₂O，結(jié)構(gòu)式為：

鉤吻素子的來源目前主要為從鉤吻植物中提取分離，如使用柱層析法，或使用本發(fā)明人發(fā)明的“高速逆流色譜法從鉤吻中分離制備鉤吻生物堿單體的方法”(已另案申請(qǐng)專利)，該發(fā)明提供了高效、速效分離純化鉤吻素子單體的途徑，為鉤吻素子的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。