[發明專利]碳水化合物衍生物、過渡金屬絡合物及其制備方法以及在治療癌癥上的用途

無效

• 申請號: 200810070853.7
• 申請日: 2008-04-02
• 公開（公告）號: CN101284853A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發明（設計）人: 施繼成;許建華;劉沛;吳麗賢;童慶松;陳云艷;賈莉;張德智
• 申請（專利權）人: 福建師范大學;福建醫科大學
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H15/12;C07F1/08;C07F3/06;C07F15/00;A61K31/7135;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創專利代理有限公司
• 代理人: 蔡學俊

技術領域

本發明涉及碳水化合物衍生物、過渡金屬絡合物及其制備方法，具體說涉及α-D-甘露吡喃糖苷-3-基二胺碳水化合物衍生的希夫堿和該希夫堿還原后得到的胺以及和它們配位的具有抗癌作用的過渡金屬絡合物、含有過渡金屬絡合物成分的藥物組合物的結構及其制備方法。

技術背景

碳水化合物是生命體重要構成組分和能量供給體，在治療人類疾病的化合物中常含有碳水化合物單元。它們來源廣泛立體化學豐富，亦是制備多種手性化合物的重要原料。在利用碳水化合物為原料制備在不對稱催化中有重要用途的手性配體上，業已在工業得到實際應用。最近發現希夫堿及其還原后所得的二胺配位的過渡金屬絡合物不僅在不對稱催化方面有廣泛的應用(Lett.Org.Chem.2007，4，172；Polyhedron.2004，23，2063)，在藥物上還有作為抑制劑方面的作用(US?5880149，1999；WO?11950，1997)，而且在抗癌方面也有作用(J.Inorg.Biochem.2004，98，1271)。本發明涉及含碳水化合物單元的手性希夫堿及其C＝N雙鍵被還原后所得的二胺，和它們配位的過渡絡合物，以及用途。

發明內容

本發明的目的是在制得一類碳水化合物衍生的、帶酚羥基的手性希夫堿和該希夫堿還原后得到的、帶酚羥基的手性二胺，以及這些帶酚羥基的手性二氮配體配位的過渡金屬絡合物和堿加成鹽，并將其用于癌癥治療中藥物的組合物上。

本發明的內容之一就是提供了一類帶酚羥基的碳水化合物衍生的手性希夫堿(I)和該希夫堿還原后得到的帶酚羥基的碳水化合物衍生的手性二胺(II)及其制備方法，其分子通式為式(I)和式(II)：

其中：R＝芳基，或1-8個碳的烷基；

R’＝氫，1-8個碳的烷基或烷酰基、芳基或芳酰基；

或R”R”’＝氫，氫，1-8個碳的烷基或烷酰基、芳基、芳酰基，烷叉基或芳叉基；

R””＝氫，氟，氯，溴，1-8個碳的烷基，或烷酰基；

L＝2-6個碳的烷基。

在二甲基亞砜，N，N-二甲基亞酰胺，乙醇，甲醇，四氫呋喃，丙酮或甲苯溶劑中，反應可在溫度40-200℃溫度下，α-D-甘露吡喃糖苷-3-基二胺和帶羥基的芳醛反應，制備出手性希夫堿(I)。在上述溶劑中，在20-200℃溫度下，將該希夫堿被硼氫化鈉或四氫鋰鋁還原，制得的手性二胺(II)。

本發明的內容之二就是提供了一類碳水化合物衍生的、帶酚羥基的手性希夫堿(III)和該希夫堿還原后得到的碳水化合物衍生的、帶酚羥基的手性二胺配位的過渡金屬絡合物(IV)，其特征是碳水化合物衍生的手性希夫堿(I)和碳水化合物衍生的手性二胺(II)配位的過渡金屬絡合物分子通式分別為式(III)和式(IV)：

其中：M＝Cu，Zn，Ni，Pd，Pt；

R＝芳基，或1-8個碳的烷基；

R’＝氫，1-8個碳的烷基或烷酰基、芳基或芳酰基；

或R”R”’＝氫，氫，1-8個碳的烷基或烷酰基、芳基、芳酰基，烷叉基或芳叉基；

R””＝氫，氟，氯，溴，1-8個碳的烷基，或烷酰基；

L＝2-6個碳的烷基或芳基；

X＝Cl，Br，I，或2-8個碳的烷基或烷酰基；

本發明所述的碳水化合物衍生的手性的希夫堿及其被還原后所得的手性二胺和它們的過渡金屬絡合物或其納、鉀、鈣或鎂的鹽的加合物可用作癌癥方面的治療藥物。通常劑量隨所用的化合物、需治療的部位以及所屬病人的不同而改變，對于口服途徑給藥劑量每天0.1mg至200mg。

本發明的內容之三提供了藥物組合物，該組合物包括作為藥物活性成份的至少一種如上述定義的碳水化合物衍生的手性的希夫堿及其被還原后所得的手性二胺和它們的過渡金屬絡合物或其藥理上可接受的堿加成鹽以及與其相結合的一種或多種藥理上可接受的稀釋劑、載體和/或賦型劑。

利用本發明所屬的產物，對癌細胞生長的抑制率方面已出現很好的藥理活性。下式反映了以[甲基3-脫氧-3-(2-水楊醛氨基乙基胺)-4，6-O-芐叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷]一氯化銅(簡稱樣品A)和[甲基3-脫氧-3-(2-水楊醛氨基乙基胺)-，6-O-芐叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷]一氯化鋅(簡稱樣品B)為樣品，對人體白血病癌細胞生長的抑制率的數據，即半數抑制濃度IC₅₀(細胞存活率減少50％時的藥物濃度)。具體見下表：