[發明專利]一種酰胺鍵的生成方法

無效

• 申請號: 200810070674.3
• 申請日: 2008-02-27
• 公開（公告）號: CN101235078A
• 公開（公告）日: 2008-08-06
• 發明（設計）人: 趙玉芬;陳虎;唐果
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07K5/06
• 分類號: C07K5/06;C07C231/02
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及一種形成酰胺鍵的方法，包括在磷酰鹵、N，N-二甲基吡啶(DMAP)和有機堿的存在下使羧酸與游離胺或胺鹽在有機溶劑中反應，生成酰胺鍵的方法。

背景技術

通常，酰胺鍵的形成是通過在偶合劑和堿存在下使羧酸與游離胺或胺鹽進行反應而實現的。但現有的偶合劑往往都會遇到操作步驟多、不易溶解、價格昂貴等問題。特別是當形成肽鍵時，會遇到產率低和易發生消旋等問題(參見：1、Albericio，F.；Chinchilla，R.；Dodsworth，D.J.Najera，C.Org.Prep.Proced.Int.2001，33，203-303；2、Montalbetti.C.A.G.N.；Falque，V.Tetrahedron，2005，61，10827-10852)。因此，需要一種原料價廉易得、產率高、不易發生消旋、操作簡單的方法，這樣會更適合大規模生產的需要。

發明內容

本發明的目的在于針對現有的形成酰胺鍵的方法中存在的問題，提供一種價廉易得、產率高、不易發生消旋、操作簡單、適合大規模生產的酰胺鍵的生成方法。

本發明的技術方案是使用磷酰鹵作為偶合劑，N，N-二甲基吡啶作為催化劑，有機堿作為縛酸劑，使羧酸與游離胺或胺鹽在有機溶劑中反應生成酰胺鍵。

本發明的工藝流程為：

其中R1、R2和R3為任意的有機側鏈，如氨基酸側鏈或脂肪側鏈等。

本發明包括以下步驟：

將羧酸和游離胺，或羧酸和胺鹽溶入有機溶劑中反應，加入有機堿，再加入催化劑N，N-二甲基吡啶，最后加入磷酰鹵，在羧酸的羧基與胺的氨基之間生成酰胺鍵，得相應的酰胺和有機堿的鹽和鹽酸鹽。

所述的有機溶劑可選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈等中的一種，有機溶劑最好為二氯甲烷。

反應的溫度最好控制在-40～50℃的條件下。

所述的磷酰鹵可選自三氯氧磷(POCl₃)、三氯硫磷(PSCl₃)、三溴化磷(POBr₃)等中的一種，磷酰鹵最好為三氯氧磷(POCl₃)。

所述的有機堿可選自三乙胺、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺等中的一種，有機堿最好為三乙胺。

所述的胺鹽可選自鹽酸鹽或硫酸鹽等，胺鹽最好為鹽酸鹽。

更具體地，分子式I的羧酸(其中R1為任意的有機側鏈，如氨基酸側鏈)與分子式II的胺或胺鹽(其中R2和R3獨立地為任意的有機側鏈，如氨基酸側鏈或合起來形成環狀仲胺)反應；反應在偶合劑磷酰鹵(如POCl₃，PSCl₃，POBr₃等)，優選POCl₃的存在下進行；反應在0～1當量，優選0.1當量的催化劑DMAP的存在下進行。

優選在POCl₃和DMAP的存在下進行；有機堿的存在量等于至少1當量；反應生成相應的分子式III的酰胺；

本發明的方法比先前公開的方法的優越之處在于：

1)偶合劑價格低廉，容易獲得(工業品)；

2)對于與羧基相連的碳有手性的羧酸，特別是對于肽和肽類化合物，不易發生消旋(手性高效液相色譜(HPLC)檢測：消旋率＜2％)；

3)操作簡單(一步完成)；

4)反應時間短(約1～2h)；

5)本發明涉及一種更有效的形成酰胺鍵的方法，用于合成含有酰胺鍵的化合物，特別是用于合成肽和肽類化合物。

本領域技術人員將會理解，盡管本方法適合于形成任意的酰胺鍵，但含有另外的反應官能團的分子式I的羧酸和分子式II的游離胺或胺鹽將需要保護。而且，本領域技術人員也會理解，很多保護基可用于并且適合用于這種情況(參見：Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.ProtectiveGroups?in?Organic?Synthesis(第二版，1991))。

具體實施方式

實施例1