[發明專利]得拉唑沙或其可藥用鹽的制備方法

有效

• 申請號: 200810070385.3
• 申請日: 2008-09-26
• 公開（公告）號: CN101684100A
• 公開（公告）日: 2010-03-31
• 發明（設計）人: 蘭志銀;莫啟壯
• 申請（專利權）人: 重慶博騰藥業有限公司
• 主分類號: C07D241/08
• 分類號: C07D241/08;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種具有抗腫瘤作用化合物得拉唑沙及其可藥用鹽的制備方法。?

背景技術：

得拉唑沙(dexrazoxane)又名右雷佐生或者ICRF-187，化學名[(S)-4，4-(1-甲基-1，2-乙二基)雙-2，6-哌嗪二酮]結構式如下式(I)所示：?

得拉唑沙(dexrazoxane)是丙亞胺(razoxane)的d-異構體，也是螯合劑乙二胺四乙酸(EDTA)的親脂性環狀衍生物，在臨床上用做化學保護劑，主要用于預防蒽環類藥物誘發的心臟毒性。得拉唑沙由美國Chiron公司開發，1992年首先在意大利上市，1995年7月獲FDA批準。后陸續在歐洲、亞洲、非洲等多國上市。得拉唑沙臨床適用于預防蒽環類藥物誘發的心臟毒性。?

得拉唑沙及其相關衍生物的合成，關鍵在于對1，2-丙二胺的拆分。Repta?AJ等利用酒石酸拆分得到右旋(+)-1，2-丙二胺(III)；目前主要有兩種方式最終環合得到(S)-4，4-(1-甲基-1，2-乙二基)雙-2，6-哌嗪二酮(得拉唑沙)，即采用1，2-丙二胺四乙酸，和1，2-丙二胺四乙胺分別環合得到最終產物。?

Dwyer?F等通過實驗，介紹了由右旋(+)-1，2-丙二胺(III)和氯乙酸NaOH堿性條件下制備1，2-丙二胺四乙酸，與甲酰胺在高溫減壓下成環制得得拉唑沙。Donald?T等通過實驗，介紹了有關1，2-丙二胺四乙酸在HCl存在下與2，2-二甲氧基丙烷室溫反應得四乙酯，后者胺解得到1，2-丙二胺四乙胺。與此同時，除上述方法外，Bull?Soc?Chim?Fance?1960：382報道，由1，2-丙二胺四乙腈在強酸條件下水解同樣可以得到1，2-丙二胺四乙胺，而1，2-丙二胺四乙腈則可利用甲醛和氰化鈉制得。BP?1234935報道利用1，2-丙二胺四乙胺與氨基環合得到得拉唑沙，同時也介紹了1，2-丙二胺四乙胺分別與苯酚或多聚磷酸的反應成環制得拉唑沙同系物。?

1976年Creighton在專利中介紹了制得的得拉唑沙及其相關產品中，1，2-丙二胺四乙酸起著關鍵作用。由于1，2-丙二胺四乙酸在加熱條件下易脫去羧基，故四乙酸在與甲酰胺在成環過程中，溫度過高易脫去羧基，溫度對制得的產品收率和質量影響較大。?

1987年Miller在專利中采用1，2-丙二胺四乙胺與氨基鈉在二甲基亞砜條件下，同樣減壓下通氮氣在72℃反應4.5小時后，降溫至23℃后用THF稀釋，攪拌兩小時，過濾得含有鈉鹽的固體。然后將固體在THF中除去DMSO后，將鈉鹽加入THF，降溫至18℃，混合液在氮氣保護下攪拌加入冰醋酸，在25℃攪拌反應2小時后，用對二氧己烷稀釋，在氮氣保護下升溫至72℃，趁熱在通氮氣的密閉系統中過濾除去中和反應產生的醋酸鈉。減壓濃縮濾液后降溫至25℃，用甲醇∶乙醇(5∶1，v/v)稀釋后降溫至15℃攪拌4小時，過濾，真空干燥得得拉唑沙。?

BP1234935描述了通過1，2-丙二胺四乙胺與多聚磷酸混合升溫至105℃反?應后，繼續升溫至120℃反應30小時后，采用冰浴降溫，加入氨水中和得得拉唑沙。同時介紹了采用1，2-丙二胺四乙胺與苯酚在氮氣保護下165℃條件下反應20小時后，減壓蒸去苯酚，降溫，得到得拉唑沙。?

綜上所述，通過兩種主要中間體環合得到得拉唑沙路線，如下式：?

以上的方法存在著一些缺陷，主要為以下幾個方面：?

采取(S)-(+)-1，2-丙二胺先和氯乙酸在水中，過量氫氧化鈉作用下四乙?；?，得到含有大量無機鹽的化合物，經過柱層析除去無機鹽或者直接與甲酰胺環合得到。此法缺點是高溫下柱層析處理，不易放大工業化，而不除去無機鹽會導致反應收率降低，成本與質量達不到商業化程度，且Creighton，et?al，US.3941790中，也介紹了1，2-丙二胺四乙酸在加熱條件下易脫去羧基。?

而采取(S)-(+)-1，2-丙二胺和氯乙酸在水中，過量氫氧化鈉作用下四?乙酰化，得到含有大量無機鹽的化合物，然后酯化胺化得到1，2-丙二胺四乙胺或者(S)-(+)-1，2-丙二胺與甲醛和氰化鈉制得1，2-丙二胺四乙腈，然后在強酸條件下水解得到1，2-丙二胺四乙胺，分別與苯酚、多聚磷酸或者氨基鈉作用下環合得到。此法缺點是或用到劇毒原料以及高溫下長時間反應，造成產物分解，質量與收率太低。?

專利WO2007/062076中披露了得拉唑沙中降解產物主要有A，B和C三種，結構式如下：?