[發明專利]培美曲塞二酸的新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 200810070345.9
• 申請日: 2008-09-22
• 公開（公告）號: CN101684121A
• 公開（公告）日: 2010-03-31
• 發明（設計）人: 羅杰;林蒙;朱正勇;羅君來;葉文潤;秦詠梅;鄧杰
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及葉酸拮抗劑N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4- 氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(式I化合物，即Pemetrexed?diacid， 培美曲塞二酸)的新晶型及其制備方法。

背景技術

培美曲塞二酸及其衍生物作為多靶點葉酸拮抗劑，能強有力地抑制多種葉酸依賴酶，包 括胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基轉移酶(GARFT) 等，具有優良的抗腫瘤活性。目前，其二鈉鹽即培美曲塞二鈉(Pemetrexed?disodium)已在 美國、歐盟、加拿大、中國、日本等國上市，用于一線治療惡性胸膜間皮瘤和一線、二線治 療非小細胞肺癌。在惡性胸膜間皮瘤的治療中，培美曲塞二鈉是目前唯一上市的化療藥物； 在非小細胞肺癌二線治療中，培美曲塞二鈉與此前的標準藥物多西紫杉醇相比，療效相當， 但副作用更小，因此將成為非小細胞肺癌二線治療的新標準。此外，培美曲塞二鈉治療乳腺 癌、腸癌、胰腺癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌等的臨床研究也正在進行中，結果令人期待。

培美曲塞二酸是制備培美曲塞二鈉的重要前體，其質量對所制備的培美曲塞二鈉有著關 鍵的影響，因此，近年來人們對其物理化學性質進行了更為詳盡的研究，其中培美曲塞二酸 的多晶現象也引起了人們的重視，如專利US20080045711中公開了培美曲塞二酸的7種晶型， 其中包括兩種水合物晶型(晶型A、晶型B)，一種二甲亞砜溶劑合物晶型(晶型C)，兩種N，N- 二甲基甲酰胺溶劑合物晶型(晶型D、晶型E)，兩種無水物晶型(晶型F、晶型G)。在這些晶 型中，溶劑合物晶型C、晶型D、晶型E中結合的溶劑沸點較高(二甲亞砜沸點為189℃，N，N- 二甲基甲酰胺沸點為156℃)，在用于進一步制備培美曲塞二鈉時，這些高沸點溶劑可能引入 終產品，增加了終產品有機殘留的控制負擔；無水物晶型F和晶型G是經較高溫度(160～200℃) 干燥而得，在這樣的溫度下，培美曲塞二酸會發生一定的降解，不利于產品純度的保持；水 合物晶型A和B雖然克服了前面晶型的不足，但晶型A的制備收率低(約40％)，實用價值不 高；晶型B制備時間較長，僅析晶就需耗時約18小時，不利于生產效率的提高。因此，為 了克服培美曲塞二酸現有晶型技術的不足，我們對培美曲塞二酸多晶現象進行了進一步的研 究，在此過程中我們驚喜的發現了幾種培美曲塞二酸新晶型，這些新晶型不含不易除去的溶 劑，制備方法簡便，實用性強，有利于進一步制備培美曲塞二鈉。

發明內容

本發明的目的在于提供制備工藝簡便、實用性強的培美曲塞二酸新晶型，以及制備這些 新晶形的方法。

為了實現該目的，本發明提供了的三種具有一定X-射線粉末衍射圖譜特征的N-[4-[2-(2- 氨基-4，7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(培美曲塞二酸)新 晶型(分別定義為H晶型、I晶型和J晶型)。

本發明提供的培美曲塞二酸H晶型的X-射線粉末衍射圖譜的特征為：在2θ值約為 9.9°、12.2°、16.1°、18.9°、19.8°、22.6°、25.1°的位置對應有衍射峰，另外2θ值約為6.4°、 10.6°、17.1°、18.1°、21.1°、27.8°、25.8°、30.1°等的位置也對應有衍射峰，培美曲塞二酸H 晶型具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜所代表的特征。

本發明提供的培美曲塞二酸H晶型是培美曲塞二酸的一種水合物晶型，其水含量范圍為 5～80％。

本發明提供的培美曲塞二酸H晶型的晶型含量(質量含量)一般大于80％，優選大于90％。

本發明提供的培美曲塞二酸I晶型具有如圖2所示的X-射線粉末衍射圖譜所代表的特征。

本發明提供的培美曲塞二酸I晶型是培美曲塞二酸的一種水合物晶型，其水含量范圍為 5～80％。

本發明提供的培美曲塞二酸I晶型的晶型含量(質量含量)一般大于80％，優選大于90％。