[發明專利]多酚丙烯酸衍生物及其在藥物中的應用

有效

• 申請號: 200810070133.0
• 申請日: 2008-08-16
• 公開（公告）號: CN101648865A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發明（設計）人: 彭金蓮
• 申請（專利權）人: 彭金蓮
• 主分類號: C07C59/52
• 分類號: C07C59/52;C07C51/353;C07C69/732;C07C67/333;C07C235/34;C07C231/12;A61K31/192;A61K31/216;A61K31/165;A61P29/00;A61P37/00;A61P17/00;A61P35/
• 代理公司: 重慶華科專利事務所
• 代理人: 徐先祿

技術領域

本發明涉及丙烯酸化合物，具體涉及多酚丙烯酸衍生物及其在藥物中的應 用。

背景技術

苯基丙烯酸(肉桂酸)衍生物常以植物的天然成分廣泛分布在自然界中， 普遍都具有一定的生理活性。在自然界中存在的，為人們所已知的多酚肉桂酸 有如咖啡酸【(E)-3-(3，4-二羥基苯基)丙烯酸】，它存在于許多水果，蔬菜以及 咖啡中，在體外和體內都是一個有效的抗氧化劑[1]，皮下注射或口服咖啡酸和 它的衍生物咖啡酸苯乙酯能有效的抑制腫瘤的生長和癌細胞的轉移，這種功效 是通過抑制酶MMP-9的活性而實現的[2]。人們還發現咖啡酸苯乙酯有抗有絲分 裂，抗炎和免疫調節等生理活性[3]?？Х人?、咖啡酸苯乙酯等存在于自然界的 多酚類肉桂酸衍生物，其兩個酚羥基多處于苯環上的3和4位，或者2，4位， 很少有處于3，5位的衍生物。僅在Ipomoea?asarifolia植物的花中提取出了反 式-3-(3，5-二羥基苯基)-2-丙烯酸[4]，但是沒有有關生理活性的文獻報道。

1，2-二苯乙烯的衍生物大量存在于自然界的植物與微生物中，其中多酚類衍 生物因其具有各種獨特的生理活性而尤其引起人們的重視。例如銀松素 (Pinosylvin?3，5-二羥基苯乙烯【5-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯二酚】具有抗真 菌的活性，是松樹等針葉植物抗真菌的武器[5]。近幾年的研究發現銀松素還有 預防白血病和癌癥的活性[6]。銀松素的各種衍生物也具有各種生理活性，例如 銀松素的衍生物可以抑制前列腺素E2的產生[7]。與銀松素結構很相似的化合 物還有白藜蘆醇【Resveratrol，5-[2-(4-羥基苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚】，白 藜蘆醇最初被發現存在于紅葡萄酒中[8]，它是人們研究的最為深入的一個二苯 乙烯的衍生物，其各種生理活性不斷地被人們所發現，研究和利用。它可以降 低心血管系統的發病率[9]，可以延長生命[10]，預防腫瘤的形成[11]，抗氧化 [12]、抗炎癥[13]。除此之外，白藜蘆醇作為皮膚用藥，可以用于治療濕疹、 牛皮癬和粉刺[14]。另一個1，2-二苯乙烯的衍生物：5-(2-苯基乙烯基)-2-異丙 基-1，3-苯二酚從發光桿菌(Photorhabdus)中分離出來，除了具有明顯的抗菌 活性外，還具有良好的治療炎癥、牛皮癬和濕疹的活性[15]。上述三個1，2-二 苯乙烯的衍生物具有一個共同的特點，就是在一個苯環上的兩個酚羥基都是處 于1，3位，這樣一個特殊的分子結構布局可能在分子生理活性方面起著重要的 作用。而這種布局和前面提到的多酚的肉桂酸衍生物分子中，酚羥基的3，5位 布局是一致的。

濕疹是一種皮膚炎癥，表現為紅腫、瘙癢、皮疹，常伴有溢出物、疤痕和 皮膚損傷。濕疹的病因與家庭遺傳性過敏史有關，在很多情況下濕疹的發病又 是環境因素的誘發的。有研究證明遺傳性過敏和染色體之間是有很顯著的關聯。 針對這種疾病還沒有一個特別有效的藥物。目前對這一疾病的治療方法，不管 是外用藥還是系統用藥都有很明顯的副作用。常用的外用藥有激素類藥，這類 藥會引起皮膚的萎縮和去色素化，還會導致因系統吸收而導致的副作用。外用 或者系統使用免疫抑制劑，例如環孢菌素，FK-506或者其他類似藥物都會引 發嚴重的副作用。紫外光照射也是一種治療濕疹的方法，但是紫外光的照射有 引發皮膚癌的可能。

牛皮癬通常也表現為炎性疾病，皮膚過度增生，出現魚鱗樣結痂，所以又 稱為魚鱗病?；加羞@種疾病的人占總人口的3％左右。牛皮癬的病因并不完全清 楚，通常認為它與角化細胞功能的非正常化有關，也與炎癥或者免疫系統的紊 亂有關。牛皮癬還存在不同的類型，嚴重程度以及發病的部位也會有所區別。 牛皮癬的治療也有外用和系統治療兩種方法，但是，不管那種方法有顯著的副 作用。常用的外用藥有煤焦油，維生素D3，維生素A和激素類藥物，但是這些 治療方法都不很理想，而且都有很明顯的副作用。作為系統用藥的的藥物有甲 氨蝶呤、環孢菌素以及其他免疫抑制劑，還有鈀、紅釕以及抗增生藥物，所有 的這些藥物都有著不可忽視的毒副作用。

發明內容

本發明是借鑒了多酚肉桂酸和多酚二苯乙烯的結構特性和生理活性等特 點，提供一類新的多酚丙烯酸衍生物(多酚肉桂酸衍生物)，同時，還提供這類 新化合物的制備方法和在藥物中的應用，這類新化合物有很顯著的抗濕疹、抗 牛皮癬、抗過敏和抗瘙癢活性。

本發明所述的通式I化合物及其藥學上可以接受的鹽：