[發明專利]鹵芐叔胺類雙唑抗微生物化合物及其制備方法和醫藥用途

無效

• 申請號: 200810070036.1
• 申請日: 2008-07-25
• 公開（公告）號: CN101323594A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: 周成合;方波;甘淋玲
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: C07D233/61
• 分類號: C07D233/61;A61K31/4164;A61K31/4178;A61P31/10;A61P31/04
• 代理公司: 重慶華科專利事務所
• 代理人: 康海燕

技術領域

本發明涉及有機化學和藥物化學領域，具體涉及鹵芐叔胺類雙唑化合物及其藥學上可接受的鹽，本發明還涉及鹵芐叔胺類雙唑化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法、生物活性。本發明還涉及這些化合物的醫藥用途。

背景技術

真菌感染是一種常見病、多發病。真菌感染可分為淺表感染和深部感染。淺表感染主要由表皮癬菌、發癬菌和小孢霉菌等引起的頭癬、足癬、指(趾)癬及體癬等；深部感染主要由真菌引起的深部組織和內臟器官感染，如肺、胃腸道、泌尿道等感染，嚴重者可引起心內膜炎、腦膜炎和敗血癥等。深部真菌感染可分為兩大類：1、由致病性真菌所致的組織胞漿菌病、球孢子菌病、類球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、著色霉菌病、孢子絲菌病等，多呈地區性流行。2、條件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌病、隱球菌病、毛霉菌病、放線菌病、奴卡菌病等。兩類深部真菌感染治療應用的藥物基本相同。深部真菌感染多為念珠菌(70％～80％)和隱球菌所傳播，侵犯內臟器官和血液系統。其發病率雖較淺表感染低，但危害性大、死亡率高。

現已有多種藥物用于治療真菌感染，目前臨床常用的抗真菌藥物主要有：1、多烯類：能損害真菌膜脂質結構及功能，如兩性霉素B(AmpB)、制霉菌素。2、唑類：抑制真菌羊毛甾醇14α去甲基化酶(P450_14DM)，阻滯了真菌細胞中羊毛甾醇14α位去甲基化反應，干擾細胞膜脂質合成，如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑等。3、烯丙胺類/硫代氨甲酸酯類：能競爭性抑制角鯊烯環氧化酶，干擾細胞膜脂質合成，如萘替芬、特比萘芬、托萘酯等。4、核苷類：能干擾真菌核酸的合成及功能，如氟胞嘧啶。5、嗎啉類及一些相關的化合物：如阿莫洛芬等。

抗真菌藥物，特別是氮唑類藥物的產生，開辟了真菌病藥物治療的新時代。自從1969年第一個咪唑類抗真菌藥物克霉唑用于臨床以來，氮唑類藥物引起廣泛關注。該類藥物抗真菌的作用部位是真菌的細胞壁。即通過抑制細胞內細胞色素P450催化的羥化反應，使麥角甾醇合成受阻從而破壞了真菌細胞的完整性，阻止了真菌細胞的生長及繁殖。常用的該類藥物有酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等。氟康唑對真菌細胞色素P450的結合力遠遠高于哺乳類動物，因此對人體無明顯的肝毒性，對類固醇激素合成亦無明顯的抑制作用。且氟康唑既可口服亦可注射，兩種給藥途徑都表現出良好的體內動態，毒性低，對念珠菌病與隱球菌病均有效。伊曲康唑不但對念珠菌病與隱球菌病有效，而且對曲霉菌也有很強作用。

大量的構效關系研究表明，唑類抗真菌藥物作為羊毛甾醇14α去甲基化酶的競爭性抑制劑必需有以下3種基團：1、能與酶活力位點血紅素輔基螯合的特定基團；2、能與酶活力位點疏水空穴結合的專一疏水基團；3、能與酶活力位點及底物進出通道殘基作用的基團。分子中唑環(咪唑或三唑環等)是必需基團，咪唑環的3位，三唑環的4位N原子與血紅素Fe原子形成配位鍵，競爭性抑制該酶的活力。該N原子必需有一定程度的裸露，當被其他基團取代時，抗真菌活力喪失。咪唑或三唑環上的取代基團必須與氮雜環的1位N原子相連，1位N原子與中央C原予相連或相隔幾個亞甲基。苯環4位一定體積和電負性取代基、苯環2位電負性取代基以及3位C原子上有取代基均能一定程度增強抗真菌活力。

目前臨床應用的氮唑類抗真菌藥物在有效控制致病真菌感染方面發揮了巨大作用，但還存在一些不足，該類藥物在抑制真菌P450_14DM的同時對哺乳動物的P450系統也具有抑制作用，進而產生毒副反應，少數使用者還可出現嚴重的肝毒性；氟康唑、伊曲康唑、酮康唑等均有引起肝壞死或肝毒性致死的報道。同時，隨著唑類藥物應用日益廣泛，真菌耐藥性問題日趨嚴重，導致真菌耐藥性產生的機制主要是真菌細胞攝入/透入的抗真菌藥物藥量減少，藥物作用的靶酶基因突變或過量表達，將藥物泵出/轉運到細胞外的能力增強。真菌耐藥性也給抗真菌治療帶來新的更嚴峻的挑戰。

因此，對現有抗真菌化合物進行結構修飾以降低毒副作用及尋找作用于新靶點的高效低毒抗真菌新藥已成為近年來抗真菌藥物研究的兩大熱點。

發明內容

本發明的目的在于提供一類結構新型，且具有高效、低毒、廣譜的鹵芐叔胺類雙唑抗微生物化合物及其在藥學上可接受的鹽。具體而言，本發明提供了一類具有下式I所示的化合物：