[發(fā)明專利]葛根素及其衍生物在制藥中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810069880.2
• 申請日: 2008-06-25
• 公開（公告）號: CN101301303A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊大堅;鐘國躍;徐嘉紅;張毅;李恒華;黃小平
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶市中藥研究院
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P29/00
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 周韶紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及葛根素及其衍生物的用途，特別涉及在制藥領(lǐng)域中的用途。

背景技術(shù)

常用非甾體抗炎類藥物(NSAIDs)在臨床上應(yīng)用非常廣泛，用來治療各種炎性疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，感冒、創(chuàng)傷等引起的發(fā)燒疼痛，心血管、癌癥、肝炎等疾病。該類藥物具有相同的作用機(jī)制，即抑制合成前列腺素所需要的環(huán)氧化酶(COX)。COX可分為結(jié)構(gòu)型COX-1和誘導(dǎo)型COX-2兩種，新近研究表明，可能存在變異型COX-3(COX-1的同分異構(gòu)體){皮治兵，蔣宗濱。COX-2抑制劑臨床研究新進(jìn)展[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2006，12(5)：297.}。COX-1主要存在于胃腸壁、腎臟和血小板中，具有保護(hù)正常生理功能的作用，COX-2主要存在于炎癥組織中。NSAIDs的鎮(zhèn)痛機(jī)制主要是抑制COX-2的活性，而一旦COX-1的正常功能受到抑制，就會產(chǎn)生胃部不適、潰瘍、穿孔、血凝障礙、一過性腎功能損傷等不良反應(yīng)。因此，一個理想的抗炎鎮(zhèn)痛藥，應(yīng)選擇性作用于COX-2，而對COX-1的抑制作用相對較弱。

但是，目前已有的COX-2選擇性抑制劑也具有較大的毒副反應(yīng)，不能滿足臨床需要。近年上市的新型選擇性COX-2抑制劑品種較多，如羅非昔布(萬絡(luò))、塞來昔布(西樂葆)、尼美舒利和美洛昔康等。這些新型COX-2抑制劑大大降低了胃腸道反應(yīng)，越來越受到臨床的青睞，但也增加了發(fā)生新的不良反應(yīng)的危險性，如長期使用可導(dǎo)致心血管病的風(fēng)險，常見臨床癥狀有心悸、高血壓、下肢水腫等。選擇性COX-2抑制藥羅非昔布在臨床試驗(yàn)中，羅非昔布25mg，連續(xù)使用18個月后發(fā)生嚴(yán)重心腦血管事件(包括心肌梗死和腦卒中)的風(fēng)險顯著增加，心肌梗死和腦卒中的發(fā)病率是3.5％。因此，美國默克制藥公司宣布于2004年10月1日起在全球自愿撤回該藥。塞來昔布具有心血管病的危險、出血危險、非致命性心肌梗死和非致命性休克。伐地昔布也有增加心臟手術(shù)后循環(huán)系統(tǒng)危險的傾向。伐地昔布和塞來昔布是美國上市僅有的兩個選擇性COX-2抑制藥。

NSAIDs的不良反應(yīng)較多，胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)及肝腎毒性較常見。比較隱匿的不良反應(yīng)，如使用復(fù)方對乙酰氨基酚片(II)(散利痛)引起繼發(fā)性頭痛，使用對乙酰氨基酚片(力克舒)引起軀體依賴性等，應(yīng)引起臨床關(guān)注。

葛根素(Puerarin)是中藥葛根(Pueraria?lobata?L.)的主要有效成分，臨床上用于治療心肌缺血、心絞痛等病癥。由于葛根素在水和有機(jī)溶劑中溶解度小，口服生物利用度差，難于制成理想的制劑。通過結(jié)構(gòu)修飾，制備具有良好溶解性能和高生物利用度葛根素衍生物，開發(fā)新的葛根素衍生物藥物，是個很好的課題。

葛根素的衍生物通式如下：

其中R₁，R₂，R₃分別為H或含1～4個碳的酰基。

其中2″，3″，4″，6″一四乙酰基葛根素(以下稱4Ac)在同類物質(zhì)中使用效果最好。結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明人曾公開了葛根素及其衍生物的制備方法和治療心腦血管疾病方面的用途(中國專利申請?zhí)?00410096209.9)。同時公開了葛根素及其衍生物能明顯降低垂體后葉素引起大鼠心電圖T波的降低，說明其對心肌具有保護(hù)作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供葛根素及其衍生物的新用途，即在制藥中的新應(yīng)用。

實(shí)際上，本發(fā)明涉及葛根素及其衍生物作為制備COX-2選擇性抑制劑的藥中的應(yīng)用。

涉及葛根素及其衍生物在作為制備預(yù)防或治療炎癥的藥中的應(yīng)用。

本發(fā)明具體地涉及葛根素及其衍生物作為制備預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療肝炎、結(jié)膜炎、心肌炎的藥中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療由腫瘤、糖尿病所致繼發(fā)性炎癥的藥中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療感冒或創(chuàng)傷所致疼痛病的藥中的應(yīng)用。

發(fā)明人經(jīng)過長期的試驗(yàn)研究，葛根素具有抗炎作用。由于葛根素在水和有機(jī)溶劑中溶解度小，口服生物利用度差，難于制成理想的制劑；通過結(jié)構(gòu)修飾，制備具有良好溶解性能和高生物利用度葛根素衍生物，開發(fā)新的葛根素衍生物藥物使用效果顯著。進(jìn)一步研究結(jié)果表明葛根素衍生物對COX-2具有選擇性抑制作用，具有很好的應(yīng)用前景。