[發明專利]一種穩定的控釋釋放的雷沙吉蘭透皮貼片及其制備方法

有效

• 申請號: 200810069850.1
• 申請日: 2008-06-20
• 公開（公告）號: CN101606923A
• 公開（公告）日: 2009-12-23
• 發明（設計）人: 林佳亮;李群;李宏忠;張濤;鄧杰;樊斌
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/135;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/38;A61P25/00;A61P25/16;A61P25/24
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及用于治療或預防神經系統疾病的雷沙吉蘭 (rasagiline)及其藥物上可接受的鹽的透皮藥物貼片，含有至少一種親水性的聚合物基質， 該貼片的PH值不大于7.0，尤其在不小于3.0到不大于6.5之間。

技術背景

雷沙吉蘭(rasagiline)是一種選擇性單胺氧化酶B抑制劑，用于治療中樞神經系統疾病， 如帕金森氏病(PD)、抑郁癥等，已在歐洲上市。雷沙吉蘭的化學結構式如下。

帕金森氏病是神經中樞中的多巴胺能神經退化，神經遞質多巴胺釋放量減少的結果。由 于多巴胺遞質釋放量的不足，造成患者的肌肉控制失調，引發震顫、肌肉僵直，渾身發緊， 關節活動不靈活，甚至翻身都困難、行動遲緩動作緩慢、笨拙、活動不協調，嚴重者站立、 行走都很困難、姿勢異常等癥狀。

藥物治療帕金森氏病癥(PD)的主要目的都在于直接或間接地提高大腦內的多巴胺含量。 治療帕金森氏癥的主要藥品有左旋多巴、多巴胺受體激動劑、金剛烷胺、抗膽堿能藥物、抗 膽堿能藥物等。60年代后期，左旋多巴(L-dopa)作為神經遞質多巴胺的替代藥物，開始應 用在帕金森氏病的治療上，至今仍然是主要的治療藥物。由于左旋多巴在大腦外迅速脫羧而 轉變成多巴胺，導致左旋多巴的大量浪費和不良反應的頻繁發生。因此，左旋多巴通常與脫 羧酶抑制劑共同使用，提高左旋多巴通過腦血屏障的能力。治療帕金森氏病的另一個藥品類 別是多巴胺受體激動劑(dopamine?agonist)，包括麥角溴胺和培高利特甲磺酸鹽。通過抑制 分解多巴胺的酶來提升多巴胺在大腦中的含量。多巴胺激動劑有較長的半衰期，可直接作用 于受體，可減少左旋多巴的給藥次數和劑量。

雷沙吉蘭是不可逆的選擇性單胺氧化酶B(MAOB)抑制劑，一項雙盲隨機臨床研究考察 了雷沙吉蘭治療早期PD的有效性(Arch?Neurol，2004；61：561～566)。研究納入404例早期 PD患者，患者接受雷沙吉蘭(1mg/d或2mg/d)治療1年，或先接受6個月雷沙吉蘭再服 用6個月安慰劑。主要評估指標為統一帕金森病綜合評分量表(UPDRS)的分值變化。結果顯 示，371例患者完成了臨床研究，全年用2mg/d雷沙吉蘭治療的患者比后6個月接受安慰劑 治療的患者的平均UPDRS分值低2.29個單位，比全年1mg/d接受雷沙吉蘭治療的患者的平均 UPDRS分值低1.82個單位。研究者總結，全年接受雷沙吉蘭(1mg/d或2mg/d)治療的患 者的功能衰退程度較安慰劑組低。盡管雷沙吉蘭與其它抗震顫麻痹藥物相似，但本品毒副作 用(主要包括失眠、惡心和幻覺)的發生率更低。

由于雷沙吉蘭藥效很強，而且口服給藥時，進食卻會使血藥峰濃度下降60％，再加上帕 金森病患者行動不便，口服給藥困難，所以把雷沙吉蘭制成至少二天一次或更長時間給藥一 次的經由皮膚施藥是必要的。另外雷沙吉蘭雖是選擇性單胺氧化酶B(MAOB)抑制劑，但在 血藥濃度大的時候，會同時抑制MAO-A、MAO-B，產生所謂的“乳酪反應”：既服用不可逆非 選擇性的藥物時，如果患者同時服用含有酪胺或多巴胺的藥品或食物，會引起高血壓危象。 因為熟的乳酪中含有大量酪胺成分，所以這種反應叫做″乳酪反應″。有報道表明：當病人口 服雷沙吉蘭10mg/天并和左旋多巴聯用時，會因為高血壓和體位高血壓等心血管不良反應而 中斷治療。這些不良反應可能與MAO-A、MAO-B的非選擇性抑制相關。雷沙吉蘭透皮貼片吸收 溫和，可以避免或減小″乳酪反應″。而且一旦患者因″乳酪反應″感到不適，也可立即撕去貼 片，避免產生更嚴重的后果。

在US2004013620中已經描述過一種經由皮膚治療的體系，其中的活性成分包括了雷沙 吉蘭，其特征在于使用了有以下式結構的透皮滲透促進劑：

該透皮滲透促進劑對促進雷沙吉蘭的經皮透過效果并不特別理想，且采用的是噴霧透皮 吸收，給藥不便。尋找一種用藥方便，且透皮效果更好的貼劑，為患者提供更多的選擇很有 必要。