[發明專利]群多普利關鍵中間體（2S,3aR,7as）-八氫－1H－吲哚－2－羧酸的合成方法

有效

• 申請號: 200810069837.6
• 申請日: 2008-06-16
• 公開（公告）號: CN101423490A
• 公開（公告）日: 2009-05-06
• 發明（設計）人: 何建國;張煉;華倫前;萬新波
• 申請（專利權）人: 重慶南松醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 重慶華科專利事務所
• 代理人: 康海燕

技術領域：

本發明涉及(2s，3aR，7as)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸的合成和制備路線，特別是 其在合成血管緊張素抑制劑群多普利過程中，作為關鍵中間體時的制備方法。

背景技術：

高血壓病是當今影響人類健康的最常見心血管疾病之一，也是我國的常見疾病， 危害性極高。世界衛生組織估計，全世界有近6.9億高血壓病患者，每年有近300萬人 死于高血壓及其并發癥。我國的高血壓患病人數估計已超過1.1億。統計資料顯示，控 制血壓可使中風降低39％～42％、心肌梗塞降低8％～14％、血管性死亡降低11％～12％。 同時，我國公眾的高血壓知曉率、服藥率和控制率尚處于極低水平。抗高血壓藥物的研 制一直是藥物開發的重點。抗高血壓藥物種類繁多，傳統的抗高血壓藥物包括利尿劑、 腎上腺能受體阻滯劑、直接血管擴張劑等。近年來，應用藥物抑制RAS(腎素-血管緊 張素系統)中不同環節以成為新抗高血壓藥物設計的一個重要途徑，ACE抑制劑即是在 此背景下開發和發展起來的。ACE抑制劑具有諸多優點：ACEI具有降壓的作用；ACEI 具有保護心臟的作用；ACEI具有保護腎臟的作用；一般認為ACEI不良反應少，適用于 治療各種類型高血壓，不論血漿腎素水平升高、正常或降低的患者，特別適用于急進型 高血壓，尤其適用伴有高脂血癥、糖尿病和冠心病的高血壓患者。

群多普利是由德國的Roussel?Uclaf公司開發，法國的Sanofi-Aventis公司生產的一種 長效的ACE抑制劑，1993年在法國上市，已載入歐洲藥典，用于治療高血壓，充血性心 衰和心肌梗塞。其作為無巰基的ACE抑制劑，不僅具有其他ACE抑制劑的優點，而且作 用時間更長，不良反應更小，耐受性好，具有肝和腎雙重消除方式，是一種新型的長效 血管緊張素轉化酶抑制劑。群多普利的結構復雜，有五個手性中心，光學異構體多，合 成難度較大，國內尚無廠家生產。群多普利為N-羧烷基二肽類多手性中心化合物，按照 逆合成分析法，可將群多普利(1)由C-N鍵處切斷，得到主環和側鏈兩部分。

群多普利(1)的合成主要圍繞制備主環(2S，3aR，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸(2)其 (2R，3aS，7aR)和(2S，3aR，7aS)構型的反式外消旋體進行，后者和側鏈N-[(S)-1-乙氧羰基 -3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)縮合，再經柱色譜分離，制得群多普利；2和側鏈N-[(S)-1-乙 氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)縮合，制得群多普利。綜合文獻報道，本專利涉及的 (2S，3aR，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸(2)的合成，目前常規主要有以下兩條合成路線：

合成路線1：

以1，1，3，3-四甲氧基丙烷為原料合成主環(2S，3aR，7as)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸 1，1，3，3-四甲氧基丙烷經選擇性水解、與硝基甲烷反應、脫水、Diels-Alder反應、鈀碳 催化氫化還原、經生物酶Novozym435拆分、縮合，最后在酸性條件下水解制得主環2， 總收率4.6％。合成的反應式如下：

合成路線2：

以六氫鄰苯二甲酸酐為原料合成主環(2S，3aR，7as)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸六氫 鄰苯二甲酸酐經甲醇回流后得到一對順式的1，2-環己烷二甲酸單甲酯，用(-)或(+) N，N-二甲基氨基二醇拆分，分別得到(1R，cis)或(1S，cis)構型的1，2-環己烷二甲酸單甲 酯，(1R，cis)-1，2-環己烷二甲酸單甲酯經氯甲酸乙酯活化后，經硼氫化鈉還原后環合， 得到(2aS，3aR)-六氫異苯并呋喃-1(3H)-酮，(1S，cis)-1，2-環己烷二甲酸單甲酯經鈉/ 液氨還原后環合，同樣制得(2aS，3aR)-六氫異苯并呋喃-1(3H)-酮，然后在甲醇鈉作用 下和吡咯烷反應、再醇解、氨解為酰胺化合物、Hofmann降解、氰甲基化反應、苯甲 酰化、甲磺酰化、鈉氫作用下環合，最后酸性水解脫去保護基及把氰基水解為羧基，制 得(2S，3aR，7as)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸。合成的反應式如下：