[發明專利]2’，5，6’，7－四羥基二氫黃酮醇及其衍生物用于治療膿毒癥的用途

有效

• 申請號: 200810069607.X
• 申請日: 2008-04-30
• 公開（公告）號: CN101264075A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 鄭江;伏建峰;周紅;鄭新川;劉鑫;曹紅衛;王寧;魯永玲
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三軍醫大學第一附屬醫院
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P17/02;A61P29/00
• 代理公司: 重慶志合專利事務所
• 代理人: 胡榮琿

技術領域

本發明涉及一種2’，5，6’，7-四羥基二氫黃酮醇及其衍生物用于治療膿毒癥的用途。

背景技術

膿毒癥是感染因素介導的全身炎癥反應綜合征(systemic?inflammatoryresponse?syndrome，SIRS)，是燒傷、創傷和感染性疾病患者的常見并發癥。流行病學資料顯示，每年全球有超過1800萬的膿毒癥病例，且患者數目每年以1.0％速度遞增。重癥膿毒癥和膿毒性休克是重癥監護病房(intensive?careunits，ICU)病人死亡的首要因素，死亡率高達50％-60％。

LPS是G-菌外膜的主要成分，是介導細菌膿毒癥的重要病原體相關分子模式(pathogen-associated?molecular?patterns，PAMPs)。LPS進入機體內后，首先與內毒素結合蛋白(lipopolysaccharide-binding?protein，LBP)結合，在LBP的作用下，LPS與單核/巨噬細胞膜上的受體CD14結合形成LPS-CD14復合物，復合物中的LPS與跨膜受體TLR4(Toll?like?receptor?4，TLR4)結合，將信號轉入胞內，導致靶細胞的活化，釋放TNF-α、IL-6等炎癥介質，介導膿毒癥的發生。因此，LPS介導的信號傳導是導致免疫細胞活化，進而介導膿毒癥發生、發展的關鍵環節。

近十余年來，國際上膿毒癥的防治研究，主要有抗各種細胞因子的抗體及其受體拮抗劑，如抗TNF抗體、抗白細胞介素1(IL-1)抗體、抗IL-6抗體以及NO拮抗劑等。在動物實驗研究中，上述制劑對膿毒癥所致的臟器損傷有一定的保護作用，但在臨床試驗中都因療效不確切而未獲美國FDA批準，表明僅針對某個或數個細胞因子調控的策略并不能從根本上解決膿毒癥防治的問題。

目前，針對細菌膿毒癥開發成功的唯一上市的藥物為重組人活化蛋白C(recombinant?human?activated?protein，rhAPC)，APC通過負反饋抑制凝血酶原轉變為凝血酶來調控凝血過程，適用于血凝紊亂的膿毒癥病人。但經過6年來的多國家多中心雙盲臨床試驗，其療效已被否定。

中藥黃芩為唇形科植物黃芩(Scutellaria?baicalensis?Georgi)的干燥根，具有清熱燥濕、瀉火解毒、涼血止血、除熱安胎之功效，是臨床上用于抗菌、消炎的常用中藥。

THF是黃芩中含有的一種黃酮類化合物，THF及其衍生物、類似物具有相同的母核結構：

總結既往的文獻報道和專利，二氫黃酮醇類化合物及衍生物、類似物的生物活性主要在于抗氧化、抗腫瘤、抗炎免疫、抗病毒、抗真菌以及防治心血管疾病等。

迄今未見THF及其衍生物、類似物中和LPS、制備治療膿毒癥藥物的報道。

本發明人經研究發現，相比較于已有藥物，THF及其衍生物、類似物用于中和LPS、制備用于治療膿毒癥的藥物，具有藥物靶點明確、活性高、安全性好的優點。

發明內容

本發明的目的是提供一種2’，5，6’，7-四羥基二氫黃酮醇(2’，5，6’，7-tetrahydroxyflavanonol，THF)及其衍生物用于治療膿毒癥的用途。采用本發明所述的2’，5，6’，7-四羥基二氫黃酮醇及其衍生物制備的藥物，用于治療膿毒癥具有毒副反應小、療效高的優點，可用于膿毒癥的治療。在目前臨床上缺乏有效治療膿毒癥的手段的情況下，應用前景好。

本發明的技術方案是：

2’，5，6’，7-四羥基二氫黃酮醇及其衍生物在制備治療膿毒癥藥物中的應用。

本發明所述2’，5，6’，7-四羥基二氫黃酮醇，分子式為C₁₅H₁₂O₇，分子量為304.1，英文名稱為2’，5，6’，7-tet?rahydroxyflavanonol，英文縮寫為THF。其衍生物、類似物是指以兩個具有酚羥基的苯環通過中央三個碳原子相互聯結而成的一系列二氫黃酮和二氫黃酮醇類化合物。

所述2’，5，6’，7-四羥基二氫黃酮醇的衍生物、類似物的通式為：

其中：R₁、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈各自獨立地是：-H或-OH；

以及R₂、R₃各自獨立地是：-OH。

表1為本發明所述的THF的衍生物、類似物。

表1