[發明專利]具有細胞凋亡誘導效應的槲皮素類及其糖苷化合物的金屬配合物

無效

• 申請號: 200810069260.9
• 申請日: 2008-01-18
• 公開（公告）號: CN101220014A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 譚君;王伯初;祝連彩;賀蕊
• 申請（專利權）人: 重慶大學
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07F19/00;A61K31/353;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 重慶大學專利中心
• 代理人: 郭吉安

技術領域：

本發明涉及一種細胞凋亡誘導劑-槲皮素類及其糖苷化合物的金屬配合物，其具有較好的細胞凋亡誘導效應，并且用作治療腫瘤的藥物。

背景技術：

槲皮素(Quercetin，Que，3，5，7，3′，4′-五羥基黃酮)廣泛存在于植物界，大約68％的植物中都含有，其藥理作用廣泛，具有降血壓、降血脂、擴張冠狀動脈、抗血小板聚集、抗炎、抗過敏、清除氧自由基和抗心律失常等多種生物活性及藥理作用。另外，槲皮素對多種腫瘤細胞的生長具有抑制作用。但槲皮素至今還沒有臨床上市。

槲皮素與金屬元素能形成多種金屬配合物。槲皮素與金屬離子生成的配合物往往具有較強的熒光，所以槲皮素常用于金屬離子的熒光分析。近年來，有研究表明槲皮素與Fe(II)、Cu(II)、Mn(II)、Zn(II)、Cd(II)、Sc(II)形成的金屬配合物的抗氧化活性比槲皮素單體要強(Rubens，F.V.S.等，Synthesis?&?Reactivity?in?Inorganic?&?Metal-organic?Chemistry?33：1125-1144，2003；Rubens，F.V.S.等，Redox?Report?9：97-104，2004；周晶，等，蘭州大學學報(自然科學版)，37：123-125，2001.)，但沒有提及它們的抗腫瘤活性。專利CN1817896描述了槲皮素及其糖苷金屬配合物具有抑制α-葡萄糖苷酶活性的作用，以及其作為治療糖尿病藥物的用途。Zhou?J.等人(Transition?Metal?Chemistry?26：57-63，2001；Journal?of?Inorganic?Biochemistry?83：41-48，2001)和Ferrer?E.G等人(Journal?of?Biology?Inorganic?Chemistry?11：791-801，2006)的出版物描述了槲皮素與Cu(II)、Mn(II)、Zn(II)、Pb(II)、La(III)、Eu(III)、Gd(III)、V(IV)形成的金屬配合物能抑制肝癌細胞增殖，然而這些文獻沒有提供關于它們殺死腫瘤細胞的具體方式。如果僅僅抑制肝癌細胞的增殖，有可能導致化合物的毒副作用較大，沒有臨床應用價值，因此限制了槲皮素金屬配合物作為抗癌藥物的開發。

細胞凋亡是生理學條件下一種主動的由基因決定的細胞自我破壞的過程。細胞凋亡明顯有別于由環境惡化導致的細胞死亡(壞死)。細胞凋亡的形態學特征是在細胞核中的染色體聚集，細胞核斷裂，細胞表面層上的微絨毛的消失，和細胞質的聚集等。當細胞開始細胞凋亡時，它們變得萎縮。細胞內成分立即被巨噬細胞和周圍的細胞吞噬，而不會釋放到細胞外面。因此，不會誘導炎癥，并且周圍的細胞不會受到細胞凋亡的影響。所以，腫瘤細胞凋亡誘導劑已經成為治療癌癥的有效藥物。對誘導腫瘤細胞凋亡的藥物篩選及其作用分子機理的研究就顯得十分重要，而且對新型藥物的設計與開發開闊了一條新的途徑。具有重要的理論意義與實際應用價值，也會帶來較大的經濟效益。

發明內容：

本發明的目的就是提供槲皮素類及其糖苷化合物的金屬配合物作為治療腫瘤藥物的應用，并且其具有細胞凋亡誘導效應。

為了實現這一目的而進行了深入研究，本發明人的研究結果證明，槲皮素類化合物與金屬離子形成的配合物能誘導腫瘤細胞凋亡，抑制survivin蛋白表達，激活caspase-3的活性。因此本發明涉及的槲皮素類及其糖苷的金屬配合物能作為腫瘤細胞凋亡誘導劑，可用于制備治療腫瘤的藥物。

本發明涉及以下發明：

(1)本發明作為具有細胞凋亡誘導效應的槲皮素類及其糖苷化合物的金屬配合物，具有結構式I所示的結構：

結構式I

其中，M為V＝O、O＝Cr＝O、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mg、Ca、Pb等二價金屬離子；n＝2～6，R₁、R₂、R₃和R₄是氫原子、烷基、芳香基、羧基、磺酸基和糖殘基等。

(2)本發明作為具有細胞凋亡誘導效應的槲皮素類及其糖苷化合物的金屬配合物，具有結構式II所示的結構：

結構式II

其中，M為Al、Fe、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu等三價金屬離子；n＝2～6，R₁、R₂、R₃和R₄是氫原子、烷基、芳香基、羧基、磺酸基和糖殘基等。