[發明專利]氯法拉濱的合成方法

有效

• 申請號: 200810067081.1
• 申請日: 2008-05-07
• 公開（公告）號: CN101265284A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 蘇軍;張廣明
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07H19/173
• 分類號: C07H19/173;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)以1-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖為起始原料，在溴化氫的二氯甲烷溶液中發生重排反應生成2-脫氧-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖；

(2)步驟(1)中的產物再與磺酰氯和咪唑反應生成2-脫氧-2-咪唑磺酰基-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖，步驟(1)中的產物與磺酰氯或咪唑的摩爾比均為1∶1～20，反應溫度為-40～0℃，反應時間為5～200h；

(3)步驟(2)中的產物在氟化氫水溶液和氟氫化鉀的條件下發生氟代反應生成2-脫氧-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-2-氟-β-D-呋喃核糖；

(4)步驟(3)中的產物在溴化氫的醋酸溶液中發生溴代反應生成1-溴-2-脫氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖，步驟(3)中的產物與溴化氫的摩爾比為1∶1～20，反應溫度為0～200℃，反應時間為5～200h；

(5)步驟(4)中的產物在叔丁醇鉀或叔丁醇鉀與氫化鈣的混合物中與2-氯腺嘌呤發生縮合反應生成2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)腺嘌呤；

(6)步驟(5)中的產物在氫氧化鋰下脫苯甲酰基保護得氯法拉濱。

2.根據權利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中1-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖與溴化氫的摩爾比為1∶1～200，反應溫度為-30～15℃，反應時間為1～20h。

3.根據權利要求2所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中1-乙酰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖與溴化氫的摩爾比為1∶1～100，反應溫度為-20～5℃，反應時間為1～10h。

4.根據權利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中2-脫氧-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖與磺酰氯或咪唑的摩爾比均為1∶1～10，反應溫度為-30～-10℃，反應時間為10～100h。

5.根據權利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)中2-脫氧-2-咪唑磺酰基-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖與氟化氫或氟氫化鉀的摩爾比均為1∶1～20，反應溫度為80～250℃，反應時間為5～150h。

6.根據權利要求5所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)中2-脫氧-2-咪唑磺酰基-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖與氟化氫或氟氫化鉀的摩爾比均為1∶1～10，反應溫度為130～200℃，反應時間為10～100h。

7.根據權利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中2-脫氧-1，3，5-三-氧-苯甲酰基-2-氟-β-D-呋喃核糖與溴化氫的摩爾比為1∶1～10，反應溫度為0～100℃，反應時間為10～100h。

8.根據權利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于，所述步驟(5)中1-溴-2-脫氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖與叔丁醇鉀或叔丁醇鉀與氫化鈣的混合物的摩爾比均為1∶1～20，反應溫度為0～100℃，反應時間為5～200h。

9.根據權利要求8所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于，所述步驟(5)中1-溴-2-脫氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖與叔丁醇鉀或叔丁醇鉀與氫化鈣的混合物的摩爾比均為1∶1～10，反應溫度為0～25℃，反應時間為10～100h。

10.根據權利要求1所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于，所述步驟(6)中2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)腺嘌呤與氫氧化鋰的摩爾比為1∶1～20，反應溫度為0～100℃，反應時間為5～200h。

11.根據權利要求10所述的一種氯法拉濱的合成方法，其特征在于，所述步驟(6)中2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)腺嘌呤與氫氧化鋰的摩爾比為1∶1～10，反應溫度為0～25℃，反應時間為10～100h。