[發明專利]一類喜樹堿衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 200810064742.5
• 申請日: 2008-06-16
• 公開（公告）號: CN101343276A
• 公開（公告）日: 2009-01-14
• 發明（設計）人: 祖元剛;李慶勇;趙修華;姚麗萍;呂宏艷;王麗敏;馬瑞萍;張寶友;金錢光;于雪瑩
• 申請（專利權）人: 東北林業大學;祖元剛
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61K31/4745;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一類喜樹堿衍生物的制備方法和在抗腫瘤治療中的應用。

背景技術

1966年，喜樹堿以它顯著的抗腫瘤活性被研究天然產物的美國科學家MonroeE.Wall等人發現以來，在過去38年的時間里，藥物化學家們在喜樹堿的結構修飾上作了大量工作，美國、日本、英國、加拿大等國家都積極投入到喜樹堿衍生物的研究開發中，并取得了巨大成就，大量的喜樹堿衍生物被設計合成，先后有兩個喜樹堿衍生物Topotecan、Irinotecan已經被批準為抗腫瘤藥物在全球各地上市，其它十幾個喜樹堿衍生物正處在臨床研究開發的不同階段。喜樹堿衍生物顯示出卓越的抗腫瘤活性，在作為抗癌藥物是很有用的，但由于它的副作用在臨床應用中受到嚴格的控制。眾所周知，喜樹堿、10-羥基喜樹堿和7--乙基-19羥基喜樹堿等有抗腫瘤活性，臨床用于治療胃癌、腸癌、膀胱癌、肺癌和白血病，但卻會引起骨髓抵制、嘔吐、腹瀉和嚴重出血等副作用。如：Iinothecan[CPT-11]投入市場，在臨床應用中顯示潛在抗腫瘤活性，但與其它的抗腫瘤藥物一樣，顯示出劇烈的毒性，導致CPT-11的治療作用受到限制。[參見《癌和化學療法》21卷第709頁]。

喜樹堿難溶，光熱不穩定，副作用大。喜樹堿、10-羥基喜樹堿和7-乙基10羥基喜樹堿等不溶于水和眾多有機溶劑。為了提高喜樹堿類似物抗腫瘤活性，同時增加其穩定性和水溶性，增加生物利用度，盡可能地降低其毒副作用，對具有嚴重副作用的喜樹堿和10-羥基喜樹堿、7-乙基10-羥基喜樹堿進行修飾研究，尋找水溶性好，穩定，毒副作用小，有效地將所需量的喜樹堿類藥物傳遞到靶組織。

發明內容

本發明的目的在于提供一種充分保持喜樹堿抗腫瘤的藥理活性，解決其溶解度差，光、熱不穩定，毒副作用大等問題的喜樹堿衍生物。

本發明的另一目的是提供該類喜樹堿衍生物的制備方法。

為了完成本發明的目的，發明人進行了大量創造性的研究，在充發保持喜樹堿抗腫瘤的藥理活性前提下，解決其溶解度差，光、熱不穩定，毒副作用大等問題，最終發現了可通過喜樹堿衍生物10位羥基與鹵代烷反應生10位鹵代烷取代的喜樹堿衍生物，及通過喜樹堿20位羥基與鹵代羧酸反應生成20位酯化喜樹堿衍生物。該衍生物再與含氮雜環成鹽或與含氨基的化合物進行化學修飾形成具有活性的喜樹堿衍生物，或采用權利要求8所述的制備方法2得到具有所需藥理作用的新的水溶性喜樹堿衍生物。

本發明新的喜樹堿衍生物用下述通式(I)、(II)、(III)表示：

其中R₁是氫、乙基。

其中R₂是氫、硝基。

其中R₄是氫、羥基。

其中R₃是

以上吡啶及其間位和對位取代的衍生物。

其中R₃是

以上五、六元含氮雜環化合物。

其中R₃是

其中R₃是

-NH₂

-OH

-NH(CH₂)mOH

m＝1，2，3，4，5

-NHCH₂COOC₂H₅

其中n為2、3、4的烷基鏈，結構為-CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂CH₂-。

本發明新的水溶性喜樹堿衍生物的制備方法1：

i其特征在于將式(IV)所示的喜樹堿衍生物

其中

R₁的定義同權利要求2；

R₂的定義同權利要求3；

R₄的定義同權利要求4；

與式(V)所示的鹵代烷或與式(VI)所示的鹵代羧酸反應

BrCH₂CH₂Br，BrCH₂CH₂CH₂Br，BrCH₂CH₂CH₂CH₂Br；

(V)