[發明專利]一種前列地爾脂肪乳劑的無菌制劑制備方法

無效

• 申請號: 200810064654.5
• 申請日: 2008-06-03
• 公開（公告）號: CN101596161A
• 公開（公告）日: 2009-12-09
• 發明（設計）人: 王孝文;葛存慧;李鄭武;趙華南;王忠;李會成;陳玉軍;冷國慶
• 申請（專利權）人: 哈藥集團生物工程有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/5575;A61P9/14
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技術領域

本發明涉及一種前列地爾脂肪乳劑的無菌制劑的制備方法。前列地爾脂肪乳劑是一種含有前列腺素E₁的脂微球制劑，主要用于治療慢性動脈閉塞癥引起的四肢潰瘍及微小血管循環障礙引起四肢靜息疼痛等疾病，屬于藥品生產技術領域。

背景技術

前列地爾脂肪乳劑的制備方法在日本公開特許公報(昭58-222014)已經公開，是采用高壓均質設備將前列地爾封入直徑為大豆油中(脂微球)中，但該專利中未說明滅菌方法。目前以上市的產品通常采用全程無菌操作的方法，即在百級凈化車間，原輔料均已滅菌的情況下進行生產。前列地爾注射液是一種水包油型脂肪乳劑，物理穩定性較差，受很多滅菌因素影響，而主藥前列地爾也在本制劑中不穩定，不耐熱，在高溫情況下容易分解，采用熱壓滅菌115℃，30分鐘，或121℃，15分鐘以及100℃流通蒸汽30分鐘，這些滅菌方法雖然可達到完全滅菌狀態，但是主藥將有較大的降解，降解率超過50％，乳劑物理穩定性也差，有飄油等現象發生。而采用全程無菌的方法，控制條件非常嚴格，實際很難操作，不能保證所有產品處于無菌狀態。另外一種方法，是采用0.22μm微孔濾膜過濾，由于前列地爾脂肪乳劑的粒徑通常在100nm～400nm之間，很難使全部含藥脂微球通過濾膜，部分細菌在較大壓力下有擠過的可能，難以保證全部產品無菌。

因此有必要提供一種前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)的無菌制劑的制備方法，以克服現有制劑中存在的問題，至今在前列地爾注射液除菌方面未見有關制備方法的應用文獻或專利報道。

發明內容

本發明是為了解決目前已知的滅菌或除菌方法不能保證前列地爾注射液產品質量(無菌保證及含量保證)。本發明通過試驗研究提供了一種前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)的無菌制劑的制備方法，從根本上解決了上述技術問題。

本發明前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)的無菌制劑的制備方法如下：

采用高壓均質機制備前列地爾脂肪乳劑，平均粒徑控制在100nm～300nm范圍內的，在50℃～80℃溫度下經0.22μm微孔濾膜或囊式濾器過濾，百級層流下灌裝即得。

驗證上述無菌制劑除菌效果的方法如下：采用嗜熱性桿菌芽孢接種前列地爾注射液中，按上述除菌方法進行除菌過濾的驗證，取出后，按照中國藥典2005版附錄無菌檢查法進行檢查。

本發明的優點如下：

采用本發明制備方法即將平均粒徑在100nm～300nm范圍內乳劑加熱至50℃～80℃溫度下，經0.22μm微孔濾膜或囊式濾器過濾。制備的前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)完全可以達到產品無菌要求。經檢測前列地爾脂肪乳劑粒徑無明顯改變，前列腺素E₁幾乎未降解。

具體實施方式

以下通過實施例、實驗例詳細說明本發明的內容，但這些實施例并不構成對本發明的限制。

實施例1：

本發明前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)的無菌制劑的制備方法如下：將采用高壓均質機制備的前列地爾脂肪乳劑，平均粒徑191nm，在50℃溫度下經0.22μm微孔濾膜或囊式濾器過濾，百級層流下灌裝即得。

實施例2：

按照實施例1，前列地爾脂肪乳劑平均粒徑240nm，在60℃溫度下經0.22μm微孔濾膜或囊式濾器過濾，百級層流下灌裝即得。百級層流下灌裝即得

實施例3：

按照實施例1，前列地爾脂肪乳劑平均粒徑204nm，在70℃溫度下經0.22μm微孔濾膜或囊式濾器過濾，百級層流下灌裝即得。

實施例1-3主藥含量以及其他各項指標如下：