[發(fā)明專(zhuān)利]5－氧－取代苯烯丙酰奎尼酸甲酯化合物及其用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810063263.1
• 申請(qǐng)日: 2008-07-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101328123A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙昱;楊雷香;陽(yáng)應(yīng)華;敖雷;蔣翔銳;陶巧鳳;郝小江
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C69/757
• 分類(lèi)號(hào): C07C69/757;C07C205/56;C07D317/44;A61K31/216;A61P1/16;A61P31/12
• 代理公司: 杭州求是專(zhuān)利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及5- 氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸甲酯類(lèi)化合物和其關(guān)鍵中間體5-氧-[3-取代苯烯丙 酰]-3，4-丙酮叉奎尼酸甲酯以及它們的制備方法，該類(lèi)化合物被發(fā)現(xiàn)有抑制乙型 肝炎病毒DNA(HBVDNA)復(fù)制和降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的表達(dá) 功能；可以預(yù)期用于制備治療相關(guān)的乙肝病毒感染性疾病的藥物用途。

背景技術(shù)

從認(rèn)識(shí)病毒的第一天起，人類(lèi)就在不斷地尋找抗擊病毒的有效武器，但是 病毒性疾病的治療，目前仍缺乏專(zhuān)屬性強(qiáng)的藥物。臨床上常用的藥物有如下幾 類(lèi)：1、抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥；2、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)藥；3、 針對(duì)臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、退熱和消炎等治療藥；4、防止繼發(fā)感染的抗感 染藥；5、預(yù)防病毒感染的疫苗；6、阻斷病毒傳播的消毒藥。

我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)地區(qū)，以乙型肝炎病毒HBV感染為主。乙肝病 毒攜帶者超過(guò)1.2億，現(xiàn)有約3000萬(wàn)患者需要治療，每年因肝病死亡約30萬(wàn) 人，至少帶來(lái)直接經(jīng)濟(jì)損失500億人民幣。此外，慢性乙肝病人經(jīng)5～20年后 約有12％可發(fā)展為肝硬化，在肝硬化病人中大約20％患者最終發(fā)展成肝功能 衰竭，約5％發(fā)展為肝癌。因此，慢性病毒性肝炎的治療不僅給國(guó)家和患者家 庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也引起就業(yè)、升學(xué)等嚴(yán)重社會(huì)問(wèn)題。肝炎病毒利 用宿主細(xì)胞的DNA、RNA及蛋白合成系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)制，并將自身的核酸信息整 合到宿主細(xì)胞的DNA中，與宿主細(xì)胞同期復(fù)制并在復(fù)制過(guò)程中不斷產(chǎn)生錯(cuò)誤 而形成變異，上述過(guò)程是肝炎病毒重要的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，也是抗肝炎病毒藥 研制難以形成突破的重要原因。目前臨床眾多用于慢性病毒性肝炎的治療藥 物，包括抗病毒、保肝(抗纖維化)、免疫調(diào)控和中草藥等仍存在諸多問(wèn)題。 核苷類(lèi)藥物及干擾素為主的藥物雖具有一定的抗病毒作用，但其對(duì)共價(jià)閉環(huán) HBVDNA的清除作用尚不確定，停藥后易反跳，況且用藥后發(fā)生不同程度的 病毒變異。干擾素臨床上有效率僅有30～50％，且與核苷類(lèi)一樣有副作用。從 我國(guó)遼闊藥用資源發(fā)掘活性天然產(chǎn)物，研制新型特色抗乙肝病毒藥物是尋找具 有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新藥的關(guān)鍵和突破口。

綠原酸(chlorogenic?acid)是由咖啡酸(caffeic?acid)與奎尼酸(雞納酸， quinic?acid)組成的一取代的縮酚酸，異名咖啡鞣酸，化學(xué)名5-氧-咖啡酰奎尼 酸(5-O-Caffeoylquinic?acid)，是植物體在有氧呼吸過(guò)程中經(jīng)莽草酸途徑產(chǎn)生 的一種苯丙素類(lèi)化合物。綠原酸為眾多藥材(如金銀花、茵陳、杜仲)以及中 成藥(如復(fù)肝寧、雙花注射液、粉刺口服液)中抗菌解毒、消炎利膽的主要有 效成分，同時(shí)是某些中藥制劑質(zhì)量控制的重要指標(biāo)。綠原酸是一種重要的生物 活性物質(zhì)，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利膽、抗腫瘤、降血壓、降 血脂、清除自由基和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用，尤其是在病毒防治領(lǐng)域有重要 用途[趙昱等：“咖啡酰奎尼酸類(lèi)化合物研究進(jìn)展”，中國(guó)中藥雜志，2006， 31(11)，869-874；李國(guó)雄等，Journal?of?Natural?Products，1990，53(3)， 587-595；馬雙成等，藥物分析雜志，2005，25(7)，751-755；左建平、趙 維民等，“綠原酸、異綠原酸的組合物及它的醫(yī)學(xué)用途”，中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利，公 開(kāi)號(hào)：CN?1449753A；左建平、趙維民等，“一類(lèi)苯丙烯酰奎寧酸酯衍生物、 制備方法及用途”；中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利，公開(kāi)號(hào)：CN?1552690A]。

作為對(duì)抗病毒藥物研究的一部分工作，我們對(duì)這類(lèi)重要的天然產(chǎn)物進(jìn)行了 研究。目前綠原酸及其衍生物主要靠從植物中提取而得，但其在植物中含量不 高，同時(shí)考慮到綠原酸對(duì)人有致敏作用，因此本發(fā)明的目的在于對(duì)此類(lèi)化合物 進(jìn)行合成和結(jié)構(gòu)改造，合成了一系列5-氧-[3-取代苯丙烯酰]奎尼酸甲酯類(lèi)化合 物，并測(cè)試了其對(duì)HBVDNA和/或HBsAg的抑制活性，以期尋找對(duì)乙肝病毒 生長(zhǎng)顯示抑制作用的先導(dǎo)化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類(lèi)式(I)所示的5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸甲 酯類(lèi)化合物及其可藥用的鹽：