[發明專利]芳基－3－取代羰基吡啶酮類化合物的用途

無效

• 申請號: 200810063018.0
• 申請日: 2008-07-04
• 公開（公告）號: CN101305998A
• 公開（公告）日: 2008-11-19
• 發明（設計）人: 趙昱;鄒宏斌;王曉雨;陽應華;張麗娟;吳昊;曾蘇
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/44;A61K31/4545;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術領域

本發明屬于藥物化學和藥理學領域，具體而言，本發明涉及一類6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮類化合物用于制備抗腫瘤藥物和藥物組合物的用途。經藥理活性測試，該類化合物具有顯著抑制體外培養人原髓細胞白血病細胞(HL-60)和小鼠淋巴樣瘤細胞株(P388D1)生長的活性，可期待作為防治白血病及其相關腫瘤性疾病藥物用途。

背景技術

白血病(leukemia)俗稱血癌，是國內十大高發惡性腫瘤之一，屬于造血系統的惡性疾病，與一般的癌癥較為不同的是，其致病原因仍在于造血組織中某類細胞在骨髓或其它造血組織中異常增殖，并進一步侵犯人體內各內臟組織，導致正常造血細胞受到抑制，臨床上產生的癥狀通常包括發燒、出血、貧血和肝臟、脾臟與淋巴結腫大的情形，依腫瘤發展情形可分為急性與慢性白血病，若再由異常細胞的來源來分類，又可再個別細分為骨髓性與淋巴球性白血病。急性淋巴細胞(淋巴母細胞)白血病是一種危及生命的疾病，其正常情況下能發育為淋巴細胞的細胞發生惡變，并迅速取代骨髓中的正常細胞。該型急性淋巴細胞白血病是兒童最常見的惡性腫瘤，占15歲以下兒童全部腫瘤的25％。多累及3～5歲兒童，亦累及青少年，較少累及成年人。治療常用數種藥物的聯合化學治療，每一劑量的藥物在數天或數周內被反復給予。聯合化療方案用藥有口服強的松，每周一次長春新堿，以及靜脈給予蒽環類抗生素或門冬酰胺酶。慢性髓細胞(髓性，骨髓性，粒細胞性)白血病是骨髓中髓細胞惡變產生大量異常粒細胞的一種疾病。本病可累及任何年齡及性別的人群，但在10歲以下兒童中較少見。慢性骨髓性白血病的治療，可以通過高劑量化學治療合并骨髓移植達到目的。羥基脲作為口服藥是本病最常用的化療藥物。馬利蘭對本病亦有幫助，但由于其嚴重的毒性作用，一般只作為短期用藥。然而白血球具有表面抗原，即人類白血球抗原(Human?Leukocyte?Antigen，HLA)，若沒有遇到血緣相近的家屬或其它HLA相近的骨髓捐贈者，因為排斥因素的考量，通常不建議接受骨髓移植，而只以化學藥物治療為主。在許多治療白血病的藥物當中，美國食品暨藥物管制署(FDA)批準上市的治療慢性骨髓白血病(CML)的藥丸Gleevec(又稱為STI-571或imatinib)療效顯著。然而，癌細胞的變異性(Heterogeneity)卻似乎克服這種藥物帶來的影響，服用這種藥物愈久，愈容易產生對此藥具抗性的癌細胞株，這也因此一度成為科學家急欲解決的問題之一。

除了國內外關注的抗腫瘤作用的新靶點和針對機制的多環節作用的新型抗腫瘤藥物研制外，傳統的細胞毒性抗腫瘤藥物仍是癌癥治療中與放療等手段共同使用的不可或缺的一線治療措施。在此方面藥物化學研究人員的任務是：不斷尋找對白血病細胞株有生長抑制活性的細胞毒類化合物，作為先導化合物，爭取發現更多高效、低毒的抗腫瘤新藥，諸如發現的三尖杉酯堿等一代又一代的治療白血病藥物，并不斷取得進展。美國國立癌癥研究所NCI公布的業界正在研究中的細胞毒類抗腫瘤新物質有許多已經將近完成臨床實驗或已經進入市場，如Bristol?Myers?Squibb研制的Rebeccamycin?Analogue(NSC?655649)用于治療小鼠白血病有效；Glaxo?Wellcome推出的鳥嘌呤代謝干擾劑(NSC?686673)用于治療白血病、T細胞淋巴瘤等。均說明細胞毒類抗白血病藥物仍然具有較為廣泛的市場和確定的療效。常用的白血病細胞株藥效學評價模型為P388、P388/ADR、CCRF、CEM、K562、MolT4、HL-60等。

哌嗪類化合物具有廣泛的藥理活性，如常用藥：鎮靜催眠藥(Zopiclone)、磷酸二酯酶γ抑制劑(Sildenafil)、抗菌藥(Enoxacin、Ciprofloxacin)以及抗真菌藥(Ketoconazole、itraconazole)。早期，哌嗪及其哌嗪類衍生物作為抗腫瘤藥物進行了廣泛的研究[Groszkowski，S.等，J.Med.Chem.1968，11，621.]，近年來許多用于抗腫瘤藥物中含有哌嗪片段[Westwell，A.D.Drug?Discovery?Today?2003，8，229；Boschelli，D.H.等，J.Med.Chem.2001，44，3965]。

發明內容