[發明專利]MG132在制備協同誘導分化治療白血病藥物中的應用

無效

• 申請號: 200810062998.2
• 申請日: 2008-07-11
• 公開（公告）號: CN101337065A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: 何俏軍;楊波;方艷芬;應美丹;羅沛華;朱迪峰
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K38/05
• 分類號: A61K38/05;A61K31/203;A61P35/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術領域

本發明屬化合物的藥物應用，涉及化合物MG132與維甲酸類藥物在制備聯合治療白血病藥物中的應用，尤其是涉及化合物MG132在制備協同促進維甲酸類藥物誘導分化治療白血病的藥物中的應用。

背景技術

自二十世紀七十年代Sachs首先提出分化治療(differentiation?therapy)概念以來，細胞分化異常在惡性腫瘤的發病學和治療學上的意義日益引起人們的廣泛興趣，并成為當今腫瘤學研究的熱點之一。腫瘤細胞不論在形態、功能、代謝、行為諸方面都類似未分化的胚胎細胞，因此利用化學藥物誘導腫瘤細胞分化并逆轉其增殖、浸潤、轉移等惡性表型，使其成為正常或接近正常的細胞，從而達到治療腫瘤的目的成為新的治療手段。

維甲酸類化合物是被研究和臨床應用最為廣泛的分化誘導劑，其中全反式維甲酸(all-trans?retinoid?acid，ATRA)是第一個成功應用于白血病治療的誘導分化藥物，能夠特異性誘導急性早幼粒細胞性白血病(APL)細胞分化成熟。1988年，上海瑞金醫院率先應用ATRA治療24例APL，23例取得完全緩解(CR)。隨后進行的一系列大樣本隨機對照臨床研究進一步驗證了ATRA治療APL的有效性，明顯降低了化療引發的出血相關死亡率，提高了APL的CR率。維甲酸對APL細胞的誘導分化作用，使大多數患者臨床上得到緩解，但隨著病人生存期的延長，維甲酸使用過程中仍有一些問題尚待研究解決，如治療中維甲酸毒副作用，特別是高白細胞綜合征及維甲酸綜合征；緩解后單用維甲酸往往數月內復發；治療過程中細胞內維甲酸結合蛋白(CRABP)高表達及細胞色素P450酶促分解代謝使維甲酸治療失效等。因此，尋找高效、低毒的新型化合物，有效促進維甲酸的誘導分化作用，降低維甲酸起效濃度，改善白血病患者的預后及解決相關耐藥問題是一個亟待解決的問題。

化合物MG132，是一種有效、可逆的醛基肽類特異性蛋白酶體抑制劑，分子式為C₂₆H₄₁N₃O₅，能進入細胞中可逆性地抑制蛋白酶體的活性，從而抑制泛素-蛋白酶體通路所介導的蛋白質的降解，進而影響細胞周期進程和誘導細胞凋亡。目前，許多文獻報道MG132能夠誘導多種腫瘤細胞發生凋亡，是一種潛在的抗腫瘤藥物，但關于MG132能否促進維甲酸類藥物對白血病細胞的誘導分化作用，從而改善白血病患者的預后及解決相關耐藥問題等尚未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供化合物MG132在制備協同促進維甲酸類藥物誘導分化治療白血病的藥物中的應用，所述化合物MG132的分子式為C₂₆H₄₁N₃O₅，化合物MG132的濃度為1×10^-8-1×10^-6M，維甲酸的濃度為1×10^-9-1×10^-5M。

化合物MG132最優選的濃度為0.2×10^-6M，維甲酸最優選的濃度為1×10^-6M。

所述化合物MG132制備的藥物與維甲酸類藥物一起應用。

化合物MG132單獨作用不能誘導白血病細胞分化，但它可以促進維甲酸類藥物對白血病細胞的誘導分化作用，表現為促進維甲酸類藥物對白血病細胞的增殖抑制作用，細胞周期阻滯作用及促進白血病細胞表面分化特異性抗原CD11b的表達及增加分葉核的細胞數目。

化合物MG132在制備協同促進維甲酸在誘導分化治療白血病的藥物中的應用機制在于：化合物MG132通過抑制蛋白酶體活性，使維甲酸作用過程中被泛素-蛋白酶體系統降解的維甲酸受體RARα降解減少，從而提高白血病細胞對維甲酸的敏感性。