[發明專利]水楊酸－g－殼寡糖接枝物及其合成方法

無效

• 申請號: 200810062648.6
• 申請日: 2008-06-26
• 公開（公告）號: CN101314622A
• 公開（公告）日: 2008-12-03
• 發明（設計）人: 胡富強;魏曉紅;袁弘;杜永忠
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;C12P19/16;A61K47/36
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司
• 代理人: 王兵;黃美娟

(一)技術領域

本發明涉及水楊酸-g-殼寡糖接枝物及其合成方法。

(二)背景技術

兩親性高分子聚合物膠束作為難溶性藥物載體材料，是近幾年用于提高難溶性藥物溶解度的一個新手段。聚合物膠束是由兩親基團在溶劑中自發形成的核-殼狀結構，和常用的表面活性劑相比，具有較低的臨界膠束濃度和穩定的空間結構，能夠體現出特有的生物穩定性。通過對親水、疏水二部分基團的選擇和修飾，可賦予聚合物膠束不同的特性，以滿足不同藥物結構和給藥部位的要求。納米尺寸的聚合物膠束還具有“增強了的滲透和滯留作用”，對于腫瘤靶向治療有特殊意義。

殼聚糖，是天然存在的、陽離子多糖。可生物降解，具有良好的生物相容性。由于殼聚糖具有一系列特殊的化學和生物性質，適合作為藥物的控緩釋載體，被廣泛用于制劑研究。然而，由于殼聚糖呈高分子量、高粘性和高乙酰化，使得它不溶于一般的有機溶劑和水，這為其廣泛應用造成了很大困難。為了改進其溶解性，人們對其進行了許多改性工作，其中經過酸溶和酶解得到的低分子殼寡糖保留了殼聚糖的優點，改進了其缺點，是理想的親水性骨架材料，可用于聚合物膠束的構建。通過對殼寡糖分子量的調控，可實現膠束粒徑的人為控制；其具有打開細胞膜間隙的能力，有利于聚合物膠束跨膜的轉運；糖鏈上大量游離的自由氨基，為膠束接枝疏水性基團或其他功能基團提供可能。

水楊酸是能將難溶性藥物溶解度提高的向水性化合物，它在水中呈微溶，化學結構為苯環上帶有相鄰的一個羧基和一個羥基。它不僅含有π鍵，而且是以難溶性藥物大都具有的苯環結構存在。它主要是通過π鍵與難溶性藥物的苯環相互作用，增加了和難溶性藥物之間的作用力，從而提高了難溶性藥物在水中的溶解度，同時也增加難溶性藥物進入水溶性介質后的穩定性。研究表明紫杉醇在3.5M水楊酸鈉水溶液中的溶解度為5.543mg/ml，這與紫杉醇在純水中的溶解度(0.3μg/ml)相比，增加了大約18,000倍。事實上，水楊酸鈉對于難溶性藥物的增溶性已廣為人知并加以利用，它常被加在體外釋放介質中營造漏槽條件。但是作為小分子化合物，水楊酸鈉作為藥物載體時，容易隨藥物進入細胞，產生毒性。因此，需要將水楊酸與其他化合物接枝或嵌段共聚成高分子化合物作為藥物載體材料。

武雪芬等提出了一種殼聚糖-g-水楊酸及合成方法[合成化學，2005年第13卷第5期，461-463頁]，該方法是以高分子的殼聚糖和水楊酸為原料，在一定溫度下和無溶劑或適量溶劑中通過攪拌或研磨反應，使得殼聚糖上的氨基和水楊酸的羧基自動吸附脫水制得殼聚糖-g-水楊酸，但該方法產物后處理比較麻煩。并且，該方法由于采用高分子的殼聚糖為原料，所以制得的殼聚糖-g-水楊酸也不可避免地帶上了殼聚糖本身的一些缺陷，如溶解性能不佳等，在應用上面受到限制。

中國專利申請200510107271.8公開了一種水楊酸與殼聚糖-2，6位接枝物及其制備方法，其接枝物的結構為不僅在殼聚糖糖元的2位的自由氨基上接枝水楊酸，而且在殼聚糖糖元的6位甲氧基上也接枝了水楊酸。其中以6位接枝物為主。

(三)發明內容

本發明要解決的技術問題在于提供一種水楊酸-g-殼寡糖接枝物及合成方法，該水楊酸-g-殼寡糖接枝物在水性介質中，通過自聚集形成水楊酸-g-殼寡糖膠團，可作為水難溶性藥物的載藥膠束。

本發明所述的水楊酸-g-殼寡糖接枝物，其結構通式如下：

其中

所述水楊酸-g-殼寡糖接枝物通過殼寡糖和水楊酸接枝聚合得到，所述殼寡糖的分子量為1～100kDa，脫乙酰度為70～100％，所述水楊酸-g-殼寡糖接枝物中殼寡糖鏈上的部分自由氨基被水楊酰基取代，氨基取代度為1～80％。

本發明還提供了一種水楊酸-g-殼寡糖接枝物的制備方法，其特征在于所述的制備方法為：選取分子量為1～100kDa、脫乙酰度為70～100％的殼寡糖，用水溶解，在5～95℃加入用有機溶劑溶解的水楊酸和碳二亞胺的溶液，在5～95℃反應2～80小時，反應液經分離純化得結構如通式(I)所示的水楊酸-g-殼寡糖接枝物；

所述的有機溶劑能溶解水楊酸和碳二亞胺，也能與溶解殼寡糖的溶劑互溶，可以是乙醇、乙腈等，優選乙醇。

本發明所述的反應物投料物質的量比殼寡糖糖元2位上自由氨基數∶水楊酸∶碳二亞胺為1∶0.01-1∶1-20。