[發明專利]3,4－二－氧－[3－取代烯丙酰]奎尼酸化合物及其醫藥用途

無效

• 申請號: 200810062551.5
• 申請日: 2008-06-24
• 公開（公告）號: CN101293834A
• 公開（公告）日: 2008-10-29
• 發明（設計）人: 黃可新;胡利紅;韓方方;熊偉;白驊;郝小江;胡明輝;趙昱;巫秀美;李校堃;瞿佳
• 申請（專利權）人: 溫州醫學院
• 主分類號: C07C69/736
• 分類號: C07C69/736;C07C69/65;C07C67/00;C07D307/54;A61K31/216;A61K31/341;A61P1/16;A61P31/12
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技術領域

本發明涉及有機化學、藥物化學和藥理學領域，具體而言，本發明涉及3，4-二-氧-[3-取代烯丙酰]奎尼酸類化合物以及它們的醫藥用途，本發明還涉及制備式(I)化合物的關鍵中間體式(II)化合物。式(I)和式(II)化合物被發現具有抑制乙型肝炎病毒DNA(HBVDNA)復制和降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)表達的功能，該類化合物可以預期用于制備治療相關的乙型肝炎病毒感染性疾病的藥物用途。

背景技術

我國是病毒性肝炎的高發地區，以乙型肝炎病毒HBV感染為主。乙肝病毒攜帶者超過1.2億，現有約3000萬患者需要治療，每年因肝病死亡約30萬人，至少帶來直接經濟損失500億人民幣。此外，慢性乙肝病人經5～20年后約有12％可發展為肝硬化，在肝硬化病人中大約20％患者最終發展成肝功能衰竭，約5％發展為肝癌。因此，慢性病毒性肝炎的治療不僅給國家和患者家庭造成巨大的經濟負擔，同時也引起就業、升學等嚴重社會問題。肝炎病毒利用宿主細胞的DNA、RNA及蛋白合成系統進行復制，并將自身的核酸信息整合到宿主細胞的DNA中，與宿主細胞同期復制并在復制過程中不斷產生錯誤而形成變異，上述過程是肝炎病毒重要的分子生物學基礎，也是抗肝炎病毒藥研制難以形成突破的重要原因。

從認識病毒的第一天起，人類就在不斷地尋找抗擊病毒的有效武器，但是病毒性疾病的治療，目前仍缺乏專屬性強的藥物。臨床上常用的藥物有如下幾類：1、抑制病毒復制的抗病毒藥；2、增強機體免疫功能的免疫調節藥；3、針對臨床癥狀的止咳、鎮痛、退熱和消炎等治療藥；4、防止繼發感染的抗感染藥；5、預防病毒感染的疫苗；6、阻斷病毒傳播的消毒藥。

目前臨床眾多用于慢性病毒性肝炎的治療藥物，包括抗病毒、保肝(抗纖維化)、免疫調控和中草藥等仍存在諸多問題。核苷類藥物及干擾素為主的藥物雖具有一定的抗病毒作用，但其對共價閉環HBVDNA的清除作用尚不確定，停藥后易反跳，況且用藥后發生不同程度的病毒變異。干擾素臨床上有效率僅有30～50％，且與核苷類一樣有副作用。從我國遼闊藥用資源發掘活性天然產物，研制新型特色抗乙肝病毒藥物是尋找具有自主知識產權新藥的關鍵和突破口。

綠原酸(chlorogenic?acid)是由咖啡酸(caffeic?acid)與奎尼酸(雞納酸，quinic?acid)組成的一取代的縮酚酸，異名咖啡鞣酸，化學名5-氧-咖啡酰奎尼酸(5-O-Caffeoylquinic?acid)，是植物體在有氧呼吸過程中經莽草酸途徑產生的一種苯丙素類化合物。綠原酸為眾多藥材(如金銀花、茵陳、杜仲)以及中成藥(如復肝寧、雙花注射液、粉刺口服液)中抗菌解毒、消炎利膽的主要有效成分，同時是某些中藥制劑質量控制的重要指標。

綠原酸是一種重要的生物活性物質，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利膽、抗腫瘤、降血壓、降血脂、清除自由基和興奮中樞神經系統等作用，尤其是在病毒防治領域有重要用途[趙昱等：“咖啡酰奎尼酸類化合物研究進展”，中國中藥雜志，2006，31(11)，869-874；李國雄等，Journalof?Natural?Products，1990，53(3)，587-595；馬雙成等，藥物分析雜志，2005，25(7)，751-755；左建平、趙維民等，“綠原酸、異綠原酸的組合物及它的醫學用途”，國家發明專利，公開號：CN?1449753A；左建平、趙維民等，“一類苯丙烯酰奎寧酸酯衍生物、制備方法及用途”；國家發明專利，公開號：CN?1552690A等]。

在自然界中廣泛存在著二苯烯丙酰奎尼酸類化合物，特別是二咖啡酰奎尼酸類化合物。二咖啡酰奎尼酸(dicaffeoylquinic?acids，DCQ)是一類由奎尼酸(quinic?acid)與兩個咖啡酸(caffeic?acid)通過酯化反應縮合而成的酚酸類天然成分，廣泛存在于植物界如金銀花、旋覆花、蒼耳等中藥及茶葉、山楂等果樹中。該類化合物具有諸多藥理活性，如抗氧化、抗炎、抗纖維化、抑制平滑肌收縮、降血脂等，尤其是在病毒防治領域有重要用途。董俊興等人研發的中國國內第一個具有自主知識主權的抗乙肝和愛滋病病毒的化學藥物-1，5-二-氧-咖啡酰奎尼酸已經于2005年年底臨床研究成功。