[發明專利]二乙酰基二苯庚烷防治慢性髓源性白血病的藥物用途

無效

• 申請號: 200810062550.0
• 申請日: 2008-06-24
• 公開（公告）號: CN101292974A
• 公開（公告）日: 2008-10-29
• 發明（設計）人: 黃可新;楊雷香;于榮敏;宋麗艷;巫秀美;李校堃;趙昱;瞿佳
• 申請（專利權）人: 溫州醫學院
• 主分類號: A61K31/222
• 分類號: A61K31/222;A61K36/9068;A61P35/02;C07C69/157;C07C67/48
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技術領域

本發明涉及天然藥物化學和藥理學領域，具體而言，本發明涉及3，5-二乙酰基-1-(3-甲氧基-4，5-二羥基苯基)-7-(4-羥基-3-甲氧基苯基)庚烷及其可藥用鹽在制備防治人慢性髓源性白血病藥物中的新醫藥用途，該化合物被發現對人慢性髓源性白血病細胞株(K562)及其阿霉素耐藥株(K562/ADR)體外增殖具有強效抑制作用，可以預期用于制備治療相關的人慢性髓源性白血病的藥物用途。

背景技術

腫瘤多藥耐藥(multidrug?resistance，MDR)是指一種藥物作用于腫瘤使之產生耐藥性后，對其未接觸過的、結構無關、機制各異的多種抗腫瘤藥物也具有交叉耐藥性；也即腫瘤細胞對結構、細胞靶點和作用機理迥然不同的抗癌藥物同時產生耐藥的現象，是腫瘤化療失敗的最主要原因之一。MDR的形成機制非常復雜，目前研究報道顯示，MDR可能跟P-糖蛋白(PgP)、多藥耐藥相關蛋白(MRP)、谷胱甘肽-s-轉移酶(GST)、拓撲異構酶II(Topo?II)、蛋白激酶C(PKC)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和DNA損傷修復相關酶等的表達及活性改變有關。MDR逆轉劑的使用是目前克服多藥耐藥性的一種重要的解決途徑。故此，尋找MDR逆轉劑、探討先導化合物逆轉MDR和抗MDR的機理有著重要的理論意義和實用價值。

近年來研究者發現了多種化學逆轉劑，如維拉帕米(VRP)、環孢菌素A(CsA)、三苯氧胺等，但這些化學逆轉劑大都存在作用靶點單一，體內應用可引起不同程度的不良反應或逆轉效果不佳等問題，從而限制了其臨床應用。于是國內外有些學者轉向從中藥中尋找高效、低毒、多靶點的逆轉劑，并已在白血病、肝癌、乳腺癌、口腔上皮樣癌等腫瘤對長春新堿(VCR)、阿霉素(ADR)、柔紅霉素(DNR)、依托泊苷(VP-16)等多種化療藥物的MDR逆轉方面取得一定的療效。因此，從中藥有效成分中發掘腫瘤MDR逆轉劑、并對其作用機理進行深入研究成為中藥MDR逆轉劑研究的熱點之一。

綜上所述，從新的天然藥物來源中，利用對多藥耐藥性MDR細胞有效抑制的藥效學模型，發現新的先導化合物，是本發明的思路。依此思路，本發明人選擇了從姜科植物中尋找人慢性髓源性白血病MDR細胞逆轉性先導化合物為新藥研發和本發明的主線。

人慢性髓源性白血病是中國多發和常見重型傳染性疾病，白血病細胞耐藥是臨床白血病化療的難點之一，而白血病細胞一旦發生耐藥，細胞的許多生物學特性發生改變，且對多種藥物交叉耐藥。人類紅成髓細胞白血病細胞系K562是由Lozzio等于1975年從1例處于母原細胞危象中的慢性髓系白血病患者的胸膜滲出液中建立的，具有費城染色體(Ph)。因其在受到多種因素的誘導時，具有向紅系，單核系或巨核細胞系分化的能力，還可以借其觀察對血紅蛋白合成量的影響，故多作為細胞分化研究的細胞模型；人K562細胞常作為篩選人慢性髓源性白血病的重要體外培養細胞模型。

本發明采用國際通用準則，將K562細胞與臨床治療人慢性髓源性白血病的一線用藥阿霉素(ADR)共同培養，逐漸增加藥物濃度，最后建立耐阿霉素的細胞K562/ADR株。以此為體外篩選模型，本發明人繼而從姜科植物等天然藥物中尋找對人慢性髓源性白血病細胞株(K562)及其阿霉素耐藥株(K562/ADR)體外增殖均具有抑制活性的MDR逆轉活性先導化合物。

姜科植物廣布于中國各地，較為著名和常用的包括生姜(Zingiberofficinale)、姜黃(Curcuma?Longa?L.)、蓬莪術(Curcuma?phaeocaulis?valeton)、溫郁金(Curcuma?wenyujin?Y.H.Chen?et?C.Ling)、高良姜(Alpinia?officinarumHance)等，主要有溫胃散寒，消食止痛，行氣破血，清心解郁，消積化瘀，利膽退黃等功效。中藥材郁金包括溫郁金、廣西莪術、姜黃、蓬莪術等的干燥根莖或塊根，主要用于經閉痛經、胸腹漲痛、刺痛、熱病神昏、癲癇發狂、黃疸尿赤等。商品有黃郁金、黑郁金、白郁金、綠郁金，一般以黃郁金為佳。對中毒性肝炎有保護作用，具抗真菌作用，姜黃醇和姜黃素還有顯著降血脂作用。莪術歸肝脾經，用于徵叚痞塊，瘀血經閉，食積漲痛，早期宮頸癌等。藥用抗腫瘤、抗菌、升白、抗血栓等作用。高良姜主要分布于我國南部，按照產地不同分為廣東、廣西、臺灣、海南四種，歸脾、胃經，用于脘痛冷痛、胃寒嘔吐、噯氣吞酸等，用于治療潰瘍、心絞痛等。