[發明專利]高純度假多晶型左氧氟沙星半水化合物的制備方法

無效

• 申請號: 200810062316.8
• 申請日: 2008-05-08
• 公開（公告）號: CN101575344A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發明（設計）人: 張永塘;陳翔;劉衛省;盛利飛
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上虞京新藥業有限公司
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;A61P31/04
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所
• 代理人: 張建青

技術領域

本發明涉及一種高純度假多晶型左氧氟沙星半水化合物的制備方法。

背景技術

左氧氟沙星(Levofloxacin)是日本第一制藥公司開發的高效、廣譜、低毒 的抗菌氟喹諾酮類藥物，其化學名為(-)-(S)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4- 甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3，-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(CAS 登記號100986-85-4)，結構式如I所示。

以結構式I存在的左氧氟沙星是一個強吸水劑，在制備、儲存和運輸過 程中極不穩定。一定晶型的無水左氧氟沙星容易吸收水分會分別轉化成假多 晶型左氧氟沙星半水化合物(II)和一水化合物(III)，同時外觀逐漸由白色粉末 變成淡黃色結晶性粉末。

由此可見，假多晶型左氧氟沙星半水化合物可以通過一定晶型的無水左 氧氟沙星吸收一定的水分制得，也可以通過控制干燥參數(如干燥溫度、干燥 時間和真空度)，采用假多晶型左氧氟沙星一水化合物經脫去全部結晶水變成 一定晶型的無水左氧氟沙星，然后再吸收一定的水分制得。假多晶型左氧氟 沙星半水化合物是上述三種左氧氟沙星存在形態當中最穩定的。

美國專利US20060276463A1公開了一種左氧氟沙星半水化合物的純化方 法。先將左氧氟沙星粗品用鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷)、烴(正 己烷、環己烷、甲苯)、酯(乙酸乙酯、乙酸甲酯)中的一種或它們的混合溶劑 于30～100℃時溶解，然后加入三乙胺和一定量的水，降溫到30℃時析晶。

歐洲專利EP145194B1也公開了一種左氧氟沙星半水化合物的純化方法。 先將左氧氟沙星粗品用一種極性溶劑(如：PGME、DMA或DMSO)于70～120℃時 溶解，然后在60～80℃時滴加含有3～4％(v/v)水的異丙醇，然后于0～20℃時析 晶。

WO2006030452A1也公開了一種左氧氟沙星半水化合物的純化方法。先將 粗品用甲苯-氯仿混合溶劑預先處理，然后減壓濃縮至干，加異丙醇溶解，于 60～90℃時滴入一定量的水(水量為異丙醇的12～20％，v/v)，然后降溫到 15～30℃時析晶。

此外，WO2006048889、美國專利US20070244317A1與US20070244318A1 先后公開了類似的左氧氟沙星半水化合物的純化方法，即先用非水溶性有機 溶劑萃取水溶液中的左氧氟沙星，然后在40℃以下、600～650mmHg壓力下將 萃取液減壓濃縮至干，加入含有1～5％(v/v)水的四氫呋喃，于40～70℃打漿均 勻，再降溫到-5～15℃進行析晶。

通過對以上專利文獻的分析，歸納起來主要存在以下缺陷：第一，在工 業化生產過程中操作程序比較復雜，生產周期較長；第二，采用的有機溶劑 沸點較高，回收時不僅能耗大，而且難于回收；第三，采用鹵代烴、DMSO和 DMA作為有機溶劑，排入廢水中不僅微生物難降解，而且對微生物的生長會起 到抑制甚至中毒作用；第四，采用極性太強和極性太弱的有機溶劑來純化左 氧氟沙星粗品，對左氧氟沙星半水化合物成品的質量與收率都不利。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種 高純度假多晶型左氧氟沙星半水化合物晶體的制備方法，將純度較差的、晶 形不一的左氧氟沙星粗品轉化為晶形單一的高純度假多晶型左氧氟沙星半水 化合物。

本發明采用如下的技術方案：在加熱條件下，將左氧氟沙星粗品溶解在 由兩種或兩種以上溶劑組成的混合溶媒體系中，溶媒體系中的一種溶劑為水， 其重量百分比含量為2～25％；通過降溫或降溫的同時加入反溶劑進行結晶， 干燥制得晶形單一的高純度假多晶型左氧氟沙星半水化合物。

作為對上述技術方案的進一步完善和補充，本發明采取以下技術措施：

上述的制備方法，溶解左氧氟沙星粗品時的加熱溫度范圍為40～90℃，體 系中溶劑狀態可以控制在沸點以下，也可處于回流狀態，溶解時間為15～60 分鐘。體系基本澄清后，往其中加入1～10％(w/w)活性炭，于40～90℃時保溫 脫色30～60分鐘，趁熱過濾，得左氧氟沙星濾液。