[發明專利]白血病抑制因子的應用

無效

• 申請號: 200810061836.7
• 申請日: 2008-05-16
• 公開（公告）號: CN101301468A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發明（設計）人: 張治芬
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61K9/08;A61K9/10;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61P15/08
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術領域

本發明屬生物技術領域，涉及細胞因子的應用，尤其涉及白血病抑制因子在制備卵泡發育調節劑中的應用。

背景技術

卵泡局部的細胞因子與卵泡發育關系的研究以及細胞因子作為促卵泡劑的應用是當前國內外研究的熱點。研究表明卵泡發育除了受下丘腦垂體的調節外，卵泡局部的細胞因子也參與了卵泡發育過程。目前比較明確的有促進卵泡生長作用的細胞因子有巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素1等。巨噬細胞集落刺激因子已作為卵泡發育促進劑應用于部分不明原因不孕及卵泡發育障礙的患者。白血病抑制因子(Leukemia?inhibitory?factor，LIF)是一種具有多種功能的細胞因子，國內外對其在生殖過程中所起的作用已做了部分研究。在大鼠，LIF有促進原始卵泡向初級卵泡轉化的作用，并有調節胚胎干細胞和原始生殖細胞生長和分化的作用；LIF存在于人類卵泡液中，成熟卵泡液中LIF水平顯著高于未成熟卵泡；卵泡液LIF水平與E2濃度及I級胚胎數成正相關關系；LIF可改善小鼠卵子的受精率并升調節芳香化酶；抑制卵子的凋亡；黃體顆粒細胞可合成分泌LIF，絨毛膜促性腺激素(hCG)可促進成熟的顆粒細胞和黃體顆粒細胞合成分泌LIF；LIF在子宮內膜中的表達與月經周期有關，卵泡期未能測到LIF的表達，黃體早期內膜腺體細胞漿開始有LIF表達，黃體中期達高峰，黃體晚期下降，子宮內膜間質細胞僅在黃體中期有LIF的表達；子宮內膜LIF的分泌與循環中的孕激素濃度有關，其在黃體中期也即胚胎著床期表達最強，表明其與胚胎著床密切相關；內膜缺乏LIF的小鼠的胚胎著床失敗；LIF在不明原因不孕婦女子宮內膜中的表達顯著低下；在多囊卵巢綜合征(PCOS)患者，卵泡液中LIF和孕酮水平顯著低于月經周期正常的不孕婦女，且兩者的濃度呈正相關；LIF在大鼠參于黃體生成素(LH)峰的產生。以上研究表明LIF與胚胎著床密切相關，但對其與卵泡發育的關系、能否作為卵泡發育調節劑的研究較少。

發明內容

本發明的目的是提供白血病抑制因子(LIF)在制備卵泡發育調節劑中的應用。

本發明提供了顆粒細胞上存在LIF自分泌系統、FSH及雌孕激素對人卵泡顆粒細胞LIF及其受體表達有升調節作用、LIF能促進人卵泡顆粒細胞雌孕激素的產生及LIF可介導FSH刺激顆粒細胞合成分泌類固醇激素的作用，為LIF作為卵泡發育促進劑奠定了理論與實踐基礎。

本發明所述的白血病抑制因子與藥效學允許的藥用賦形劑組合制備成制劑。該制劑形式包括液體制劑和固體制劑。固體制劑主要包括顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑。液體制劑主要包括口服液體制劑和注射液體制劑。所述藥物的給藥方式包括口服給藥和注射給藥。

本發明的有益效果是：明確了LIF的促卵泡生長作用，開拓了白血病抑制因子的新的醫藥用途，可在制備卵泡生長促進劑中應用，適用于不明原因不孕及卵泡發育障礙的患者的治療。

具體實施方式

本發明結合具體實施例作進一步的說明。

實施例1

治療對象為不明原因不孕患者20例，在月經周期第二天起，每日肌肉注射LIF?5mg以促使卵泡發育，待卵泡發育至18mm時停藥，改用絨毛膜促性腺激素促排卵，次日起用黃體酮40mg/日×15天。對照組為不明原因不孕患者20例，不治療，對照兩組卵泡發育情況。

LIF治療組與對照組卵泡發育情況如表1所示

LIF治療組卵泡發育及血雌二醇水平顯著高于對照組(P＜0.05)，卵泡發育至成熟的天數顯著短于治療組(P＜0.05)，表明LIF有促進卵泡發育、促進卵泡分泌雌激素作用。

實施例2

在月經周期第二天起，每日肌肉注射LIF?5mg以促使卵泡發育，月經第三天起每日肌注尿促性腺激素(HMG)150IU，待卵泡發育至18mm時停藥，改用絨毛膜促性腺激素促排卵，次日起用黃體酮40mg/日×15天。

LIF+HMG治療組卵泡發育及血雌二醇水平顯著高于對照組(P＜0.05)，卵泡發育至成熟的天數也短于治療組，表明LIF有協助HMG促進卵泡生長發育作用。