[發明專利]一種鄰羥基苯乙酮的合成方法

無效

• 申請號: 200810061619.8
• 申請日: 2008-05-23
• 公開（公告）號: CN101279903A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發明（設計）人: 朱錦桃;宋光偉;陳剛
• 申請（專利權）人: 浙江理工大學
• 主分類號: C07C49/825
• 分類號: C07C49/825;C07C45/46
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 韓介梅

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的合成方法，具體地說是一種鄰羥基苯乙酮的合成方法。

背景技術

鄰羥基苯乙酮(英文名O-hydroxy-acetophenon)是一種重要的化工原料，在醫藥、農藥等精細化工產品的研制和工業生產中具有廣泛的用途，它是心律平、普羅帕酮、利膽藥的關鍵中間體。

關于鄰羥基苯乙酮的合成，曾有相關的報道。王國喜(《中國醫藥工業雜志》，1999，30(5)，232-233)報道了以苯酚為原料，和乙酸酐反應生成酯，然后在二硫化碳溶劑下進行Fries重排得到鄰羥基苯乙酮和對羥基苯乙酮，其比例為2∶3。該方法的缺點是用二硫化碳作溶劑，其有刺激性氣味，易揮發，毒性較大，處理不方便，并且得到的鄰羥基苯乙酮的收率只有33％。

另外楊定喬等(《有機化學》，2002，22(4)，275-278)報道了無溶劑反應來合成羥基苯乙酮的方法，乙酸苯酚酯在無水三氯化鋁條件下加熱進行Fries重排得到鄰對位的羥基苯乙酮，其比例約為1∶1，但該方法的缺點是反應混合物比較粘稠，攪拌困難，使得反應難以進行，易碳化。

2005年，Sanjay?Bhar等(《Synthetic?Communications》，2005，35(9)，1183-1188)人報道了以縮氨基脲為原料，在磷酸存在下，通過水解反應得到鄰羥基苯乙酮。該方法原料價格昂貴，不易制備，不利于大規模生產。

2007年，Ghiaci等(《Applied?Catalysis?A：General》，2007，320，35-42)人報道了在H₃PO₄/TiO₂-ZrO₂催化劑下，以苯酚為原料，乙酸乙酯為酰化試劑，于200-400℃進行氣態反應得到鄰羥基苯乙酮，收率為96.8％。該方法所用的催化劑較難制備，而且又要在很高的溫度下進行反應，不易操控，不適于工業化應用。

發明內容

克服背景技術中的不足，本發明的目的是提供一種操作簡便，成本低，安全性好，收率較高，易于工業化生產的合成鄰羥基苯乙酮的方法。

本發明的合成鄰羥基苯乙酮的方法，包括以下步驟：

1)4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的合成

在反應器中將撲熱息痛溶于有機溶劑中，同時加入弱堿，弱堿與撲熱息痛的摩爾比為1∶0.5～3，然后加入酰化試劑，酰化試劑的用量為撲熱息痛的摩爾數的1-6倍；在0℃至回流溫度下反應3-36小時后，蒸除有機溶劑，加入水，抽濾得4-乙酰胺基苯酚乙酸酯固體產物；

2)2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮的合成

在反應器中將步驟1)的4-乙酰胺基苯酚乙酸酯溶于有機溶劑中，同時加入路易斯酸催化劑，其用量為4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的摩爾數的1-10倍，在20-180℃下反應1-18小時，冷卻，過濾，重結晶得到2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮；

3)2-羥基-5-氨基苯乙酮的合成

將2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮和無機酸按摩爾比1∶5～5∶1加入反應器中，于20℃至回流溫度下反應10-200分鐘，冷卻，用弱堿中和，抽濾，重結晶得到2-羥基-5-氨基苯乙酮；

4)鄰羥基苯乙酮的合成

將2-羥基-5-氨基苯乙酮溶于低級醇中，加入銅鹽作為催化劑，于0-100℃下滴加濃硫酸，滴畢，攪拌5-60分鐘；再滴入飽和的亞硝酸鈉水溶液，于0-100℃下反應0.5-5小時；銅鹽∶濃硫酸∶亞硝酸鈉∶2-羥基-5-氨基苯乙酮的摩爾比為(0.005～0.02)∶(2～3)∶(1～2)∶1；然后進行水蒸氣蒸餾，餾分用有機溶劑提取，減壓蒸餾得到鄰羥基苯乙酮。

本發明合成方法中，步驟1)中所說的有機溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、環戊烷、環己烷、丙酮或丁酮等。所說的弱堿可以是無水K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃、三乙胺、三甲胺、吡啶、嗎啉、二異丙基甲基胺、二異丙基乙基胺或三正丁基胺等。所說的酰化試劑可以是乙酸酐、乙酰氯或乙酰溴等。該反應所得的4-乙酰胺基苯酚乙酸酯無須重結晶純化，收率可達96.2％。