[發(fā)明專利]固體酸為催化劑制備L－薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810061461.4
• 申請(qǐng)日: 2008-05-04
• 公開（公告）號(hào): CN101274892A
• 公開（公告）日: 2008-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 游金宗;陳亞萍;王燕;徐彩波;顧雅萍;蔣善會(huì)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江教育學(xué)院;杭州科本藥業(yè)有限公司;江蘇科本醫(yī)藥化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07C69/675
• 分類號(hào): C07C69/675;C07C69/66;C07C67/08;C07C67/30;B01J27/053
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 王兵;黃美娟

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制備方法

(二)背景技術(shù)

L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物(化合物I)是一種重要的手性化合物，廣泛應(yīng)用于手性藥物原料拉米夫定(化合物II)及依曲他濱(化合物III)的工業(yè)生產(chǎn)，是現(xiàn)代手性化合物合成中的一個(gè)重要的手性源化合物。

L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的合成文獻(xiàn)報(bào)道主要包括：(1)L-薄荷醇與草酰氯酯化后，丁基錫還原(Blanco?J.M.et?al，Synthesis，1998，11：1590-1592)；(2)L-薄荷醇與丁烯二酰氯酯化后，再臭氧化后而得(Macquarrie?D.，WO?9622960)；(3)L-薄荷醇與α-溴乙酰氯酯化后，經(jīng)與硝酸銀成酯，再與醋酸鈉反應(yīng)而得(WhitesellJ.K.et?al，J.Org.Chem.，1986，51：4479-4784，Whitesell?J.K.et?al，Tetrohedron，1986，42(11)：2993-3001)；(4)L-薄荷醇與酒石酸酯化后，高碘酸鈉氧化、水合而得(Fernandez?F.et?al)；(5)L-薄荷醇在濃硫酸的催化下，直接與乙醛酸水溶液脫水酯化，而后經(jīng)亞硫酸氫鈉形成羥基磺酸鹽，甲醛水解而得。

上述方法中，方法(1)、(2)、(3)因收率及成本問題沒有應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。方法(4)、(5)已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。

方法(4)的過程如下：

方法(5)的過程如下：

在方法(4)、(5)中，因方法(4)使用了昂貴的高碘酸鈉，成本相對(duì)較高，現(xiàn)已少有采用，方法(5)為目前工業(yè)生產(chǎn)L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物主要方法。

生產(chǎn)技術(shù)中(方法(5))，L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的基本操作為：L-薄荷醇與乙醛酸水溶液，在濃硫酸的催化作用下，用正庚烷等溶劑其沸脫水形成乙酸酯，反應(yīng)液經(jīng)水洗后，在一定pH值下經(jīng)與亞硫酸氫鈉反應(yīng)形成羥基磺酸鹽，再用甲醛析出產(chǎn)物。此類方法使用濃硫酸作為催化劑，濃硫酸催化活性高，但在脫水過程中，原料和產(chǎn)物易被氧化，反應(yīng)復(fù)雜，副產(chǎn)物多，后續(xù)處理麻煩，產(chǎn)品色澤較深，品質(zhì)較差，收率達(dá)不到要求；并且濃硫酸對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，不易分離，存在廢酸排放造成環(huán)境污染等問題。羅華軍等[二羥乙酸L-薄荷酯的制備研究.化學(xué)世界，2004年第11期，593-596頁(yè)]公開了一種L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制備方法，該方法以環(huán)己烷為帶水劑，通過減壓控制回流溫度來避免乙醛酸和產(chǎn)物薄荷酯在回流分水過程中的氧化，產(chǎn)物收率由常壓回流分水時(shí)的64.8％提高至77.6％。但是，仍然沒有徹底解決濃硫酸催化劑使用所帶來的問題。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種操作簡(jiǎn)單、催化劑易分離、減少?gòu)U酸排放、產(chǎn)物收率高、純度好的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制備方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下：

一種如式(I)所示的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制備方法，按照如下步驟進(jìn)行：以環(huán)己烷為帶水劑，在固體酸的催化下，L-薄荷醇與乙醛酸水溶液加熱回流分水，所得反應(yīng)液A過濾除去固體酸，分離得到的有機(jī)相調(diào)節(jié)pH＝4.9～5.1，加入亞硫酸氫鈉水溶液充分反應(yīng)，所得反應(yīng)液B經(jīng)分離得到的水相調(diào)節(jié)pH＝7.1～7.5，加入甲醛水溶液水解得到所述的L-薄荷醇乙醛酯一水合物；所述的固體酸為固體超強(qiáng)酸或酸性無機(jī)鹽；所述的固體酸優(yōu)選下列之一：SO₄^2-/TiO₂固體超強(qiáng)酸，SO₄^2-/Fe₂O₃固體超強(qiáng)酸，S₂O₈^2-/CoFe₂O₄固體超強(qiáng)酸，硫酸氫鈉，硫酸氫鉀。更優(yōu)選下列之一：SO₄^2-/TiO₂固體超強(qiáng)酸，硫酸氫鈉，硫酸氫鉀。最優(yōu)選SO₄^2-/TiO₂固體超強(qiáng)酸。

本發(fā)明所述固體酸催化劑的用量為乙醛酸質(zhì)量的1～50％，優(yōu)選為乙醛酸質(zhì)量的5～15％。

推薦所述乙醛酸、L-薄荷醇、亞硫酸氫鈉與甲醛的投料物質(zhì)的量比為1∶1～3∶1～2∶1～2。