[發明專利]固體酸為催化劑制備L－薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法

無效

• 申請號: 200810061461.4
• 申請日: 2008-05-04
• 公開（公告）號: CN101274892A
• 公開（公告）日: 2008-10-01
• 發明（設計）人: 游金宗;陳亞萍;王燕;徐彩波;顧雅萍;蔣善會
• 申請（專利權）人: 浙江教育學院;杭州科本藥業有限公司;江蘇科本醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07C69/675
• 分類號: C07C69/675;C07C69/66;C07C67/08;C07C67/30;B01J27/053
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司
• 代理人: 王兵;黃美娟

(一)技術領域

本發明涉及一種L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制備方法

(二)背景技術

L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物(化合物I)是一種重要的手性化合物，廣泛應用于手性藥物原料拉米夫定(化合物II)及依曲他濱(化合物III)的工業生產，是現代手性化合物合成中的一個重要的手性源化合物。

L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的合成文獻報道主要包括：(1)L-薄荷醇與草酰氯酯化后，丁基錫還原(Blanco?J.M.et?al，Synthesis，1998，11：1590-1592)；(2)L-薄荷醇與丁烯二酰氯酯化后，再臭氧化后而得(Macquarrie?D.，WO?9622960)；(3)L-薄荷醇與α-溴乙酰氯酯化后，經與硝酸銀成酯，再與醋酸鈉反應而得(WhitesellJ.K.et?al，J.Org.Chem.，1986，51：4479-4784，Whitesell?J.K.et?al，Tetrohedron，1986，42(11)：2993-3001)；(4)L-薄荷醇與酒石酸酯化后，高碘酸鈉氧化、水合而得(Fernandez?F.et?al)；(5)L-薄荷醇在濃硫酸的催化下，直接與乙醛酸水溶液脫水酯化，而后經亞硫酸氫鈉形成羥基磺酸鹽，甲醛水解而得。

上述方法中，方法(1)、(2)、(3)因收率及成本問題沒有應用于工業生產。方法(4)、(5)已應用于工業生產。

方法(4)的過程如下：

方法(5)的過程如下：

在方法(4)、(5)中，因方法(4)使用了昂貴的高碘酸鈉，成本相對較高，現已少有采用，方法(5)為目前工業生產L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物主要方法。

生產技術中(方法(5))，L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的基本操作為：L-薄荷醇與乙醛酸水溶液，在濃硫酸的催化作用下，用正庚烷等溶劑其沸脫水形成乙酸酯，反應液經水洗后，在一定pH值下經與亞硫酸氫鈉反應形成羥基磺酸鹽，再用甲醛析出產物。此類方法使用濃硫酸作為催化劑，濃硫酸催化活性高，但在脫水過程中，原料和產物易被氧化，反應復雜，副產物多，后續處理麻煩，產品色澤較深，品質較差，收率達不到要求；并且濃硫酸對設備腐蝕嚴重，不易分離，存在廢酸排放造成環境污染等問題。羅華軍等[二羥乙酸L-薄荷酯的制備研究.化學世界，2004年第11期，593-596頁]公開了一種L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制備方法，該方法以環己烷為帶水劑，通過減壓控制回流溫度來避免乙醛酸和產物薄荷酯在回流分水過程中的氧化，產物收率由常壓回流分水時的64.8％提高至77.6％。但是，仍然沒有徹底解決濃硫酸催化劑使用所帶來的問題。

(三)發明內容

本發明要解決的技術問題在于提供一種操作簡單、催化劑易分離、減少廢酸排放、產物收率高、純度好的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案如下：

一種如式(I)所示的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制備方法，按照如下步驟進行：以環己烷為帶水劑，在固體酸的催化下，L-薄荷醇與乙醛酸水溶液加熱回流分水，所得反應液A過濾除去固體酸，分離得到的有機相調節pH＝4.9～5.1，加入亞硫酸氫鈉水溶液充分反應，所得反應液B經分離得到的水相調節pH＝7.1～7.5，加入甲醛水溶液水解得到所述的L-薄荷醇乙醛酯一水合物；所述的固體酸為固體超強酸或酸性無機鹽；所述的固體酸優選下列之一：SO₄^2-/TiO₂固體超強酸，SO₄^2-/Fe₂O₃固體超強酸，S₂O₈^2-/CoFe₂O₄固體超強酸，硫酸氫鈉，硫酸氫鉀。更優選下列之一：SO₄^2-/TiO₂固體超強酸，硫酸氫鈉，硫酸氫鉀。最優選SO₄^2-/TiO₂固體超強酸。

本發明所述固體酸催化劑的用量為乙醛酸質量的1～50％，優選為乙醛酸質量的5～15％。

推薦所述乙醛酸、L-薄荷醇、亞硫酸氫鈉與甲醛的投料物質的量比為1∶1～3∶1～2∶1～2。