[發(fā)明專利]N－氨基－1,2－環(huán)戊烷二甲酰亞胺及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810060128.1
• 申請日: 2008-03-11
• 公開（公告）號: CN101235011A
• 公開（公告）日: 2008-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳新志;龔靈;劉妍;錢超
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 杭州中成專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 金祺

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種有機(jī)物N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺及其化學(xué)合成方法。

背景技術(shù)

N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺是制備格列齊特(Gliclazide)的關(guān)鍵中間體。格列齊特是第二代磺酰脲類口服降糖藥，具有降血糖和改善凝血功能的雙重作用，臨床上被廣泛使用。格列齊特的合成通常以環(huán)戊烷鄰二甲酸亞胺為原料，在四氫呋喃中與LiAlH₄反應(yīng)，還原得到雜氮環(huán)(Griot，R.SiegfriedAkt.-Ges.，Zofingen，Switz.Helvetica?Chimica?Acta.1959，42：67-72)；將此物質(zhì)溶于醋酸中與亞硝酸鈉反應(yīng)得到N-亞硝基-3-氮雜二環(huán)辛烷，再經(jīng)鋅粉還原得到六氫-2-環(huán)戊并吡咯基胺(JP05065270A)，最后與對甲苯磺酰脲縮合得到產(chǎn)品(JP06041073A)。反應(yīng)過程如下：

此反應(yīng)過程的主要缺點(diǎn)是步驟繁瑣，要經(jīng)過4步反應(yīng)才可以得到產(chǎn)品，反應(yīng)成本高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺及其制備方法，該N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺能作為合成降血糖藥物——格列齊特的中間體，從而縮短格列齊特的反應(yīng)路線，有效減少廢棄物。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明還提供了N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺的制備方法，以環(huán)戊烷鄰二甲酸酐為原料，于溶劑中與水合肼進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為0.5～12小時(shí)，環(huán)戊烷鄰二甲酸酐與水合肼的摩爾比＝1∶1～2.5；反應(yīng)結(jié)束后脫除溶劑，干燥，得到N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺。

作為本發(fā)明的制備方法的改進(jìn)：先將環(huán)戊烷鄰二甲酸酐放入溶劑中，然后將水合肼以滴加的形式加入溶劑中，所述滴加為常溫或回流條件下滴加。

作為本發(fā)明的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)：溶劑為水、醇類有機(jī)溶劑、酯類有機(jī)溶劑、除醇類和酯類外的其它有機(jī)溶劑與水的混合液、除醇類和酯類外的其它有機(jī)溶劑與醇類有機(jī)溶劑的混合液、或除醇類和酯類外的其它有機(jī)溶劑與酯類有機(jī)溶劑的混合液。醇類有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇、二甘醇、環(huán)己醇或芐醇；酯類有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丁酯。除醇類和酯類外的其它有機(jī)溶劑為烴類(例如為戊烷、己烷、環(huán)己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯)、鹵代烴(氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷)、丙酮、丁酮環(huán)己酮或四氫呋喃。溶劑與環(huán)戊烷鄰二甲酸酐的摩爾比為1～50∶1。

作為本發(fā)明的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)：水合肼為質(zhì)量分?jǐn)?shù)是25％～85％的水合肼水溶液。

本發(fā)明的反應(yīng)方程式可表示為：

采用本發(fā)明的方法制備的產(chǎn)品經(jīng)氣相-質(zhì)譜儀分析，確定了M＝154的分子離子峰，以及M＝98的丁二酰亞胺負(fù)離子碎片。經(jīng)紅外分析，在1707cm^-1出現(xiàn)了酰胺羰基碳氧鍵(-C＝O)的特征吸收峰，在3297cm^-1、3174cm^-1出現(xiàn)了氨基氮?dú)滏I(-N-H)的特征吸收峰，且為雙峰，證明為伯胺。最終確定為N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺。

將本發(fā)明的N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺用于生產(chǎn)格列齊特，反應(yīng)過程如下：

綜上所述，采用本發(fā)明的N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺生產(chǎn)格列齊特，縮短了反應(yīng)步驟，并有利于環(huán)保降低生產(chǎn)成本；適于大規(guī)模的批量生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述：

實(shí)施例1：一種N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺的制備方法，依次進(jìn)行以下步驟：

在裝有回流冷凝管、機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶中，加入14g環(huán)戊烷鄰二甲酸酐，50mL甲醇，加熱至回流后，緩慢滴加7mL?85％的水合肼水溶液，滴加完畢后繼續(xù)回流反應(yīng)6小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，將反應(yīng)液至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀處減壓蒸餾出溶劑及水，得到粘稠液體，冷卻后得到產(chǎn)品N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺，真空下于30℃干燥12小時(shí)，得到產(chǎn)品13.5g，收率為87.7％。

實(shí)施例2：一種N-氨基-1，2-環(huán)戊烷二甲酰亞胺的制備方法，依次進(jìn)行以下步驟：

在裝有回流冷凝管、機(jī)械攪拌的250mL三口燒瓶中，加入14g環(huán)戊烷鄰二甲酸酐，50mL甲醇，常溫下滴加7mL?85％的水合肼，滴加完畢后加熱至回流，反應(yīng)時(shí)間7小時(shí)。