[發(fā)明專利]毛萼乙素結晶、其制備方法及含有其的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810058703.4
• 申請日: 2008-07-18
• 公開（公告）號: CN101318965A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發(fā)明（設計）人: 孫漢董;朱兆云;呂揚;普建新;杜冠華;肖偉烈;常穎;強桂芬;王京昆
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;A61K31/35;A61P35/00
• 代理公司: 云南協(xié)立專利事務所
• 代理人: 馬曉青

技術領域

本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的二萜化合物毛萼乙素(英文命名為eriocalyxin?B)結晶、其制備方法、含有其的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

現(xiàn)有抗腫瘤藥物多為通過有機合成的化合物，但具有藥效有限且毒副作用大的缺陷。眾所周知，以紫杉醇為代表的天然來源的抗腫瘤藥物雖然在臨床上取得了巨大成功，但其只能從天然植物紅豆杉的樹皮中提取分離得到，不僅成本極高，而且由于使用樹皮，對植物資源造成的破壞難以在短期內得到恢復。因此需要從天然原料中尋找藥效確定，對資源破壞小的抗腫瘤藥物。

本發(fā)明人長期致力于從植物中尋找更有效的抗腫瘤藥物的研究，從唇形科植物毛萼香茶菜(Isodon?eriocalyx(Dunn)Hara)中分離得到的具有優(yōu)異抗腫瘤活性的二萜化合物毛萼乙素，由于香茶菜屬植物多年生草本植物可快速再生，因此不會造成資源破壞。毛萼乙素被發(fā)現(xiàn)之后，引起了廣泛關注。例如中國專利CN?1868468A中公開毛萼乙素在制藥中的應用，其中涉及毛萼乙素在制備治療急性白血病藥物中的應用和毛萼乙素在制備治療伯基特淋巴瘤藥物中的應用。

中國專利CN?1101848A公開了一種以植物提取物為有效成分的治療皮膚病的外用藥品，其組成包括毛萼總二萜。《化學學報》1990年第48卷第1185頁公開了一種毛萼乙素及其衍生物的化學選擇性合成方法，包括從冬凌草甲素經6步或7步改造成毛萼乙素的方法。《中國藥學雜志》2007年第42卷第14期第1063頁公開了三種冬凌草素和毛萼乙素體外對人血管生成的影響，記載了4種二萜化合物(冬凌草甲素、信陽冬凌草甲素、冬凌草乙素、毛萼乙素)對人臍靜脈內皮細胞系血管形成均有不同程度的抑制作用。但是現(xiàn)有技術中公開的毛萼乙素多為無定形粉末，而且易吸濕，儲存穩(wěn)定性差，難以干燥，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產。

發(fā)明內容

為了解決毛萼乙素不穩(wěn)定，尋找更具大規(guī)模工業(yè)化生產性能的藥物，本發(fā)明人經過長期研究，發(fā)現(xiàn)了毛萼乙素三種新的結晶形態(tài)，分別為I型結晶、II型結晶和III型結晶，三種新的結晶形態(tài)具有優(yōu)異的理化性質，更有利于大規(guī)模生產藥物。

本發(fā)明的主要目的是提供毛萼乙素的新結晶形態(tài)，其不易吸濕，是一種耐儲藏型毛萼乙素，具有良好的儲存穩(wěn)定性。將本發(fā)明的毛萼乙素I型、II型和III型結晶分別至于濕度70％的環(huán)境中于60℃放置30天后，結晶依然保持原有狀態(tài)，沒有吸濕、變色現(xiàn)象發(fā)生。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種容易過濾和干燥的毛萼乙素，使大規(guī)模配制含有毛萼乙素的藥物變得容易。

本發(fā)明的再一個目的是提供一種容易在體內吸收，能快速達到所需血漿濃度并能保持穩(wěn)定的血漿濃度的毛萼乙素。其口服后在生物體內的良好吸收、增強了生物體內血藥濃度從而達到提高藥物臨床療效作用。

本發(fā)明還有一個目的是提供一種純度可達到95％(w/w)以上的(較好的是97％以上)的高純度毛萼乙素。

本發(fā)明還提供上述毛萼乙素新晶型的制備方法以及含有上述新晶型的藥物組合物。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了毛萼乙素口服以后血液中該物質的檢測方法和血藥濃度的變化特征。

本發(fā)明還提供含有毛萼乙素I型、II型和III型結晶的藥物組合物。該組合物中毛萼乙素結晶的含量為01～1000mg，優(yōu)選為0.5～800mg，更優(yōu)選為1～500mg。換句話說，本發(fā)明的藥物組合物中，優(yōu)選每單位劑量藥物中含有01～1000mg，進一步優(yōu)選0.5～800mg，最優(yōu)選1～500mg毛萼乙素結晶?？梢詫⒈景l(fā)明的藥物制成任何藥物制劑形式，例如片劑、膠囊，丸劑，注射劑(例如針劑或輸液)等，也可以將本發(fā)明藥物制成緩釋制劑或控釋制劑。

本發(fā)明還涉及將毛萼乙素新晶型用于制備抗腫瘤藥物中的應用。作為該用途，優(yōu)選毛萼乙素結晶對人體的每日劑量為0.1～1000mg，優(yōu)選1～800mg，更優(yōu)選5～200mg。

本發(fā)明目的通過將如下所示的毛萼乙素制備具有上述優(yōu)異特性的三種結晶形式：I型，II型和III型結晶：

毛萼乙素分子結構式：

本發(fā)明的毛萼乙素I型結晶不含結晶水或其它結晶溶劑成分，通常其純度均大于95％，優(yōu)選大于97％。用粉末X射線衍射分析，采用CuK_α輻射實驗條件時衍射峰位置2θ值(°)或d值衍射峰相對強度峰高值(Height％)或峰面積值(Area％)具有如下表示特征。表1為毛萼乙素I型結晶樣品的粉末X射線衍射峰值表，附圖1是毛萼乙素I型結晶樣品的粉末X射線衍射圖譜。

表1?毛萼乙素I型結晶樣品的粉末X射線衍射峰值