[發明專利]抗乙型肝炎化合物，其藥物組合物和在制藥中的應用

有效

• 申請號: 200810058291.4
• 申請日: 2008-04-17
• 公開（公告）號: CN101255184A
• 公開（公告）日: 2008-09-03
• 發明（設計）人: 陳紀軍;張泉;江志勇;張奉學;馬云保;羅杰;周俊;張雪梅
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所;廣州中醫藥大學熱帶醫學研究所
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;C07J53/00;A61K31/58;A61K31/575;A61P1/16
• 代理公司: 云南協立專利事務所
• 代理人: 馬曉青

技術領域：

本發明屬于藥物化合物和藥物技術領域，具體地，涉及化合物11，12，13-三乙酰-25-脫水澤瀉醇和11，12，13-三乙酰-25-脫水-13β，17β-環氧澤瀉醇，以及以該兩種化合物為活性成分的治療乙型肝炎的藥物組合物，其制備方法，及其在制備抗乙型肝炎抑制劑藥物和抗乙型肝炎藥物中的應用。

背景技術：

據世界衛生組織報道，全球有超過20億人為乙型肝炎病毒攜帶者，其中約3億人為慢性終身感染并發病。這些慢性肝炎的病人易轉成慢性肝炎，是肝硬化、肝癌的主要病因。乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個嚴重的公共衛生問題，而且治療慢性肝炎的費用是相當昂貴的，估計每年因病毒性肝炎導致直接經濟損失300億～500億人民幣。近年來HBV疫苗免疫、各種抗病毒藥物的應用在控制HBV感染取得了一定的效果，但同時也導致HBV變異株出現，HBeAg陰性慢性乙型病毒性肝炎(CHBV)增多，停藥后HBV易反彈，而且費用高。為了有效地控制HBV，需要研制不同類型的臨床治療藥物。

乙型肝炎病毒(hepatitis?B?virus，HBV)屬DNA嗜肝病毒科，主要是通過血液制品、母嬰和性接觸等途徑傳播，且易轉成慢性肝炎，是引發肝硬化、肝癌的主要病因之一。乙型肝炎病毒的復制過程涉及5步：結合、侵入、轉錄、翻譯、基因復制和包裝。首先病毒顆粒通過受體附著于肝細胞，侵入胞漿后脫去外膜，形成核心顆粒。核心顆粒移至肝細胞核，HBV?DNA核心顆粒脫殼而出，在細胞核內形成cccDNA。cccDNA是乙型肝炎病毒復制的模板，是肝細胞長期持續受感染的關鍵物質。cccDNA有2種功能，其一是合成病毒顆粒的各種構件，如HBsAg(hepatitis?B?virus?surface?antigens，表面抗原，構成外膜)，HBcAg(hepatitis?virus?c?antigens，核心抗原，構成內膜)，HBeAg(hepatitis?B?virus?e?antigens，e抗原，分泌到血液中)；其二是合成下一代HBV?DNA。大部分新合成的HBV?DNA用于新病毒顆粒的包裝，部分則重新進入肝細胞核，成為cccDNA的另一個來源。部分新合成的HBV?DNA首先與HBcAg組裝成核心顆粒，進而與HBsAg組裝成完整的HBV顆粒，向細胞外釋放。過剩的HBsAg有時獨自釋放入血液，形成小球型顆粒或管型顆粒。

研究報道一些中草藥具有抗HBV活性，如葉下珠、白花蛇舌草等能抑制體外HBsAg和HBeAg的分泌，具有抗HBV作用，他們不良反應相對較小，可長期服用。其中一些植物的提取物對HBV?DNA有不同程度的抑制作用。黃芩甙、苦參素對HBsAg和HBeAg具有體外抑制作用。

我國研制的聯苯雙酯是在人工合成五味子丙素過程中發現的一種具有降酶作用和治療肝炎的有效成分。甘草甜素制劑強力新甘草甜素注射液對病毒性肝炎患者有減輕癥狀、抗炎和降低轉氨酶等作用。強力新的換代產品甘利欣為甘草酸二銨左旋化合物，療效強于強力新。他們主要降低轉氨酶。

目前國際公認的療效較好的抗乙肝病毒藥物主要為核苷類藥物如拉米夫定(lamivudine)、阿地福韋酯(adefovir?dipivoxiil)、恩替卡韋(enticavir)、替比夫定(tibivudine)。這些藥物在體外或體內實驗中，對HBV病毒有抑制作用。其作用機制為藥物進入細胞內成為三磷酸化合物，通過底物的競爭，對病毒的聚合酶或反轉錄酶抑制，最終抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。因短期使用僅有暫時效果，適合長期用藥。但經過長期的治療后，病毒可能出現變異和耐受性，而且停藥后，病毒反彈高。

為控制乙型肝炎的蔓延，醫學界還研究出有效的乙型肝炎疫苗，對公眾進行免疫注射，主要用于預防，獲得了良好的效果。但對已感染HBV則無效。

另外治療慢性乙型肝炎采用的藥物是α-干擾素(IFN)，其作用主要是免疫調節。但干擾素治療慢性乙型肝炎有其制約因素：其一，它從未獲得真正成功，除非病人在治療前已出現對HBV的實質性免疫反應。其二，在干擾素誘導的HBeAg血清轉換之前，肝炎活動的突然一過性加重，表現為ALT升高，可導致肝硬化病人發生肝功能衰竭，偶爾出現死亡。

綜上所述，抗肝炎藥物有非常大的市場需求，但是現在臨床應用的抗肝炎藥物普遍存在耐藥性的問題，成功地開發出能解決藥物的耐藥性，臨床效率高且毒副作用較小的新一代抗乙型肝炎的藥物，將具有很強的市場競爭力和市場前景。