[發明專利]一種Δ9(11)雄甾化合物的合成方法

無效

• 申請號: 200810054273.9
• 申請日: 2008-08-25
• 公開（公告）號: CN101659686A
• 公開（公告）日: 2010-03-03
• 發明（設計）人: 陳立營;孫亮;陳松;趙琳
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明設計一種雄甾化合物的合成方法。

背景技術：

雄甾化合物是一類甾族化合物，包括含有環戊烷并[α]氫化菲骨架，或由其衍生的環結構，在17β位未被碳原子取代。

雄甾化合物中的4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(1.1)是一種選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮的重要醫藥中間體，依普利酮(CAS：107724-20-9)，具有對醛固酮受體選擇性強、降壓效果好、作用持久等特點，已被FDA批準用于治療高血壓和心衰。

文獻報道(Tetrahedron?Letters，1996，37(34)：6141和Steriods，2003，68：139)公開了制備式(1.1)化合物的方法為：以氫化可的松為原料，與NaBH₄和NaIO₄。反應得到11β-羥基-4-烯-3，17-二酮，后者與對甲苯磺酸在苯溶液中加熱回流制得式(1.1)化合物。該方法中的作為原料的氫化可的松市場成本較高，且反應中使用了大量的苯，操作中毒性較大，不利于生產。

中國專利申請CN200610027375.2公開了一種從11α-羥基-4-烯-3，17-雄甾二酮經磺酰化反應、消除反應制得式(1.1)化合物的方法，該方法雖然避免了有毒溶劑苯的應用，但反應需要兩步完成，原子經濟性差，反應產生的污染物較多，并且磺酰化反應需要時間長(攪拌反應1-5小時，再升溫至室溫反應10-24小時)，不利于工業生產應用。

Shoppee，C.W.Nemorin等(J.C.S(Perkin，Trans)1973，542)報道了11α-羥基-5α-雄甾化合物在氯仿中利用PCl₅進行脫水反應制備9(11)-烯-5α-雄甾化合物，但其收率僅有65％，并且帶有一個9，11-雙氯的主要副產物。

發明內容：

為克服現有技術中的缺點，本發明提供了一種新的Δ9(11)雄甾化合物合成方法，其特征在于以式(2)化合物與酸性脫水劑在有機溶劑中反應得到式(1)化合物。

所述的表示單鍵或雙鍵。

所述的式(2)化合物與有機溶劑的重量體積為1∶3～20，所述的有機溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、C_1-3的氯代烷烴、乙腈、C_2-6的醚中的一種或幾種，優選二氧六環、四氫呋喃、C_1-3的氯代烷烴中的一種或幾種，優選所述的式(2)化合物與酸性脫水劑的摩爾比為1∶1～3，優選為1∶1～2，反應溫度為-108℃～0℃，優選-90℃～-50℃，在攪拌下反應，反應結束后稀釋于堿的水溶液中，加入堿的量時稀釋后的水溶液pH調節至中性，所述堿為有機堿和/或無機堿，優選但不僅限于NaOH，Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH、K₂CO₃、KHCO₃、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、氨水、三乙胺、吡啶中的一種或幾種。分離、干燥。

所述的酸性脫水劑包括但不僅限于PCl₅、PCl₃、POCl₃、SO₂Cl₂、三苯基磷(PPh₃)，中的一種或幾種，優選PCl₅、PCl₃、POCl₃中的一種或幾種。

本發明所提供的技術方案，與現有技術相比，克服了現有技術雄甾化合物利用酸性脫水劑進行Δ9(11)脫水時收率過低的缺點，提供了一條新的合成路線，避免了有毒溶媒苯的使用，簡化了反應步驟，使原來兩步反應簡化為一步，提高了反應的原子經濟性。既降低了反應成本，同時又減少了污染物的排放，反應總收率也達到80％以上。

具體實施方式：

以下實施例為對本發明所作的進一步的描述，不能理解為對發明內容做進一步的限定，本領域技術人員應理解，對本發明技術特征所作的等同替換、或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內，

實施例1

將上式所示化合物(2.1)10g、乙腈加入反應器中，攪拌反應至-50℃，將20g三苯基磷分批加入反應器中，保持-50℃下攪拌反應，至TLC檢測反應結束后，用水稀釋至1L，用KOH調節pH值為中性，過濾、干燥、得到式(1.1)化合物9.2g、經HPLC檢測，含量93％。熔點138～140℃。

實施例2