[發明專利]胰島素皮下埋植長效緩釋制劑的制備方法

無效

• 申請號: 200810053655.X
• 申請日: 2008-06-27
• 公開（公告）號: CN101612390A
• 公開（公告）日: 2009-12-30
• 發明（設計）人: 李建民
• 申請（專利權）人: 天津市中寶制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K9/48;A61K47/34;A61P3/10
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技術領域

本發明涉及專用于將藥品制成特殊的物理或服用形式的裝置或方法，具體是一種胰島素皮下埋植長效緩釋制劑的制備方法。

背景技術

糖尿病是由于體內缺乏胰島素及機體細胞應用胰島素的能力降低所導致的一種疾病。正常情況下，胰島素是由胰腺中一種特殊的細胞分泌的，同時，胰腺還分泌一些其他調控食物吸收的物質。胰島素是體內對血糖水平進行調控的最重要的物質。糖尿病除了影響血糖水平，還會影響到脂類調控，因此II型糖尿病患者往往合并肥胖和高血壓。糖尿病發展到后來會損害機體的很多臟器如：眼，腎，神經，心臟和足。

糖尿病主要有兩種類型，I型和II型。I型糖尿病通常發生于兒童及年齡小于30歲的年輕人。這類糖尿病是由于生產胰島素的胰島B細胞被破壞而導致的。因此對于I型糖尿病患者，胰島素治療需終身使用。II型糖尿病是由于胰島B細胞的功能進展行減退以及被稱之為胰島素抵抗的機體細胞使用胰島素的能力下降所致，II型糖尿病經常有遺傳背景，肥胖以及不健康的生活方式作為環境危險因素會促進其發生。

I型糖尿病一經診斷，就需要盡快使用胰島素治療，因為制造胰島素的細胞已經被破壞。對于I型糖尿病患者來說，藥用胰島素是他們賴以生存的藥物。胰島素可以使血糖水平得以控制滿意，糖尿病的進展得以遏制。藥用胰島素有許多劑型，使治療方案有更多選擇。目前所有的治療方案要求在皮下注射胰島素，因為目前還沒有更有效的胰島素給藥途徑。胰島素治療方案從每日一次給藥至四次以上給藥。目前市場上有很多胰島素給藥裝置及胰島素泵，提高了胰島素注射的方便性。但是I型糖尿病屬于胰島素依賴型疾病，需要長期每天三次以上注射給藥，長期一日多次的注射，給患者造成不便和痛苦。

為了改善給藥方式，減輕患者的痛苦，能夠一次給藥，長期保持效果，發明了一種皮下埋植的長效緩釋給藥方法：通過手術將埋植劑植入患者體內，并在藥物作用發揮完后再行手術取出空膠囊。這給患者增加了許多的痛苦和麻煩。因此急需用能夠生物降解的材料來做膠囊管材，免除二次手術的痛苦。

制作可降解膠囊外殼的原料有多種，主要分為天然聚合物如明膠、甲殼素等和合成聚合物如聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羥乙酸、聚己內酯等。它們在體內可逐漸降解為乳酸、羥乙酸，后者經三羧酸循環轉化為水和二氧化碳。具有良好的生物相容性、無免疫反應、安全性較高。合成聚合物理化性質穩定，控制工藝條件可得到所需的規格，批間質量差異小，這些都是天然聚合物無法比擬的優點。

中國專利99100283.0公開了一種可在囊壁上形成空隙結構的藥物控釋膠囊，其囊壁以聚己內酯為基材，囊壁中分散有F68成孔劑。F68經乙酸酐處理封閉分子端的羥基后，與聚己內酯混合，加入4ppm的辛酸亞錫作為聚合催化劑，在氮氣保護的聚合釜中，140℃聚合24小時。聚合產物經熔融擠出造粒得PCL/F68原料顆粒，通過塑料擠出機擠出制成所需規格的管材，裁斷、封閉一端、裝藥、封閉另一端制得埋植皮下的長效緩釋膠囊。

它的特點是囊壁在體內形成孔隙結構，當膠囊植入體內后，成孔劑可以很快從囊壁基材中溶出，形成空隙結構。孔的大小和孔隙度可人為調控，具有可控制的藥物通透性，達到所需要的藥物釋放速度。第二個特點是藥物釋放完成后聚己內酯F68膠囊自行降解并經代謝系統排出體外，無需再動手術取出空膠囊，因此它完全克服了非降解型長效埋植劑需動手術取出空膠囊的缺點，有明顯的優越性，聚己內酯F68藥用輔料在體內完全降解的時間從六個月到兩年可以調控。主要用于小劑量長期服用的藥物，制成體內植入緩釋制劑，一次植入體內長期有效，維持恒定的血藥溶度，克服頻繁注射或服用帶來的麻煩和副作用，更重要的是減少給藥劑量和毒副作用。

現在此技術已得到推廣。但是，目前膠囊外殼原料的制作采用聚合方法，設備復雜，性能要求高，造價高，生產過程復雜，效率低，同時還存在著安全隱患。

發明內容

本發明是為了解決現有技術中存在的問題，而提供一種生產過程簡單，設備要求不高，生產效率高的胰島素皮下埋植長效緩釋制劑的制備方法。

本發明為解決現有技術中存在的問題所采取的技術方案是：

將制作膠囊管材的可降解高分子合成材料與成孔劑按重量比1-2∶9-8的比例混合均勻，經過造粒、擠管、裁斷制成膠囊管材，通過封口、灌藥、再封口最終形成產品。

制作膠囊管材的合成材料可以是聚乳酸、聚乳酸-羧乙酸、聚丙交酯、聚羧丁酸、聚已內酯等材料中的任意一種。

成孔劑為F68。

本發明具有的優點和積極效果是：