[發明專利]用于體外血液灌流吸附膽紅素的吸附劑及制備方法

無效

• 申請號: 200810053613.6
• 申請日: 2008-06-24
• 公開（公告）號: CN101298041A
• 公開（公告）日: 2008-11-05
• 發明（設計）人: 孔德領;顧漢卿;王為超;張勝男;俞耀庭;歐來良
• 申請（專利權）人: 天津德歐特生物醫藥科技有限公司;天津市其勝生物醫學工程有限公司
• 主分類號: B01J20/26
• 分類號: B01J20/26;B01J20/30;A61M1/00
• 代理公司: 天津佳盟知識產權代理有限公司
• 代理人: 侯力

【技術領域】

本發明屬于生物醫藥技術領域。涉及一種新型醫用吸附劑，特別是用于體外血液灌流除去血液中含量過高的膽紅素的吸附劑。

【背景技術】

膽紅素(Bilirubin，BR)是一種膽色素，衰老紅細胞的代謝產物，在體內膽紅素一般與葡萄糖醛酸結合形成一種水溶性復合物，被血液運送至肝臟進行代謝，通過膽道排泄。如果體內膽紅素產生過多，或者肝臟損傷，膽道堵塞等原因可造成膽紅素在體內大量積蓄，造成高膽紅素血癥，嚴重的患者體內的膽紅素水平可以達到700μmol/L。游離膽紅素是一種內源性毒素，可以造成肝臟和膽道等器官的功能異常，由于其具有脂溶性，所以極易通過各種生物膜，并在組織內沉積，造成視網膜、皮膚等黃染，膽紅素還可以透過血腦屏障和神經核團結合，干擾腦細胞的正常功能，對大腦造成不可逆性神經損傷，如核黃疸(新生兒常見疾病)和膽紅素腦瘤，嚴重的病癥甚至會危及生命。另外，臨床上許多疾病的癥狀和膽紅素在體內的積蓄有關，如果能迅速，有效去除患者體內的過量膽紅素，對減輕疾病癥狀，贏得治療時間，挽救患者生命有重大意義。

目前臨床上常用的治療方法為光線療法和血液凈化療法，其主要針對癥狀較輕的患者，特別是對于新生兒高膽紅素血癥，光線療法是首選療法。但是該方法需要較長時間才可以使血漿中膽紅素水平明顯下降，而對于病癥較重的患者需要借助血液凈化療法。血液凈化療法包括血液置換，血液透析和血液灌流吸附法。血液置換法需要大量新鮮血漿，價格比較昂貴且來源有限，并且存在免疫反應和交叉感染的問題。血液透析對小分子量毒素具有良好的去除效果，但對于與白蛋白結合的膽紅素無效。需要血液灌流與吸附技術。

目前常用的血液吸附材料是活性炭和合成樹脂。活性炭是通過大的比表面積對吸附質進行物理吸附，選擇性較差，并容易發生顆粒脫落造成血管堵塞。合成樹脂主要依賴相容性好的載體和選擇性配基。

用血液灌流吸附法去除血液中過高含量的膽紅素的研究與臨床治療方面，目前的方法主要集中在以下幾個方面：(1)合成樹脂類吸附劑：1956-1963年Bronnima等用AmberliteIRA-900類離子交換樹脂對尿毒癥、急性肝衰竭患者進行血液灌流治療，并證明離子交換樹脂對游離膽紅素具有一定的吸附性能。1982年，李乃宏等研制成功一種帶有氰基的聚苯乙烯大孔吸附樹脂，對游離膽紅素和結合膽紅素均具有較高的吸附效率，并初步用于人工肝支持裝置。魏斌等將載體聚丙烯酸甲酯固定氨基制成大孔樹脂，對狗的全血進行體外灌流實驗，樹脂具有較好的血液相容性。盧玲等在大孔聚甲基丙烯酸羥乙酯(PHEMA)樹脂上固定氨基，對膽紅素有一定的吸附效果。鄭朝俊等利用β-環糊精的多羥基和疏水空腔的結構特性制備了樹脂，臨床灌流實驗結果表明膽紅素去除率為38％。(2)親和吸附劑：1980年Brodersen等發現一個白蛋白分子可以吸附兩個膽紅素分子。利用這一原理三Stange等人發明了基于透析原理的MARS系統，利用高濃度的白蛋白對結合膽紅素產生競爭，使血液中的膽紅素與白蛋白解離，穿越半透膜與進入膜另一側的高濃度白蛋白透析液。但是，該系統非常昂貴。Zhu?XX等采用NMR研究發現，氨基酸配基與膽紅素之間的結合方式主要是離子鍵。張克勝等合成了珠狀交聯聚乙烯醇水凝膠，并模擬了白蛋白的結合位點固載胍基，在血清白蛋白濃度增加的情況下，吸附量與膽紅素的天然載體相比仍有差距。Adil?Denizli等報道了以三嗪染料辛巴藍(Cibacron?Blue?F3GA)為配基的生物親和吸附劑。Xu?Hui等人合成了固定Cibacron?Blue?3GA磁性聚乙烯醇微球，在牛血清白蛋白存在的情況下，該磁性微球對膽紅素的吸附量為15.6mg/g。

近年來，臨床上使用的血液灌流吸附劑有日本Kuraray公司生產的BL-300吸附劑，是二乙烯基苯共聚物為骨架，聚甲基丙烯酸羥乙酯(poly?2-hydroxyethyl?methacrylate，HEMA)包膜的陰離子交換樹脂，對血漿中膽紅素具有良好的選擇吸附性能。另外，一些肝臟支持裝置如：MARS，Prometheus等都可以對結合膽紅素、膽汁酸等有效吸附，具有較好的血液相容性和治療效果，但價格非常高，我國的多數患者不能承擔昂貴的治療。