[發明專利]9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法

有效

• 申請號: 200810053547.2
• 申請日: 2008-06-18
• 公開（公告）號: CN101607971A
• 公開（公告）日: 2009-12-23
• 發明（設計）人: 劉文崢;孟洪光;王國成;徐奕楠
• 申請（專利權）人: 天津天士力集團有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種阿德福韋酯重要中間體9-[(2-二乙氧基膦酰甲 氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法。

背景技術

乙型肝炎是嚴重威脅我國人民健康的重大疾病，目前我國約有1.2億人是乙肝病毒攜帶 者，有臨床癥狀的患者高達幾千萬。目前臨床有效的抗乙肝病毒藥物并不多。

阿德福韋酯(Adefovir?dipivoxil)系美國Gilead公司開發研制，2002年9月FDA批準 用于治療乙型肝炎的新藥，這是FDA近年來批準的第一個治療慢性乙型肝炎的新藥，阿德福 韋酯口服后在體內迅速轉化為阿德福韋(Adefovir)，發揮抗病毒作用。臨床研究結果表明，阿 德福韋酯能夠快速而有效地降低乙型肝炎患者的轉氨酶，并且長期服用不產生抗藥性，顯示 出巨大的應用前景。

由于阿德福韋酯治療的療程較長，治療費用高，同時我國又是乙肝大國，所以，開發簡 單且適宜工業化生產的工藝，降低生產成本具有極其重要的意義。

現有技術公開的阿德福韋酯的合成方法均是以腺嘌呤為原料，經過不同的合成路線制得 關鍵中間體9-[2-(二烷氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤，經過處理制得阿德福韋，再與特戊酰氯 甲酯縮合，制備目標物阿德福韋酯。

US?5514798和Org?Process?Res?Dev?1999；3：53等多篇文獻公開了了9-[2-(二乙氧基膦酰 甲氧基)乙基]腺嘌呤(DiPMEA)的合成方法，合成路線如下：

即以腺嘌呤(Ade)為起始原料，先與碳酸亞乙酯(EC)反應生成9-(2-羥乙基)腺嘌 呤(HEAD)，后處理，再與對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯，即(C₂H₅O)₂P(O)CH₂OTs縮合制得， 兩步反應要經過分別后處理才能完成。特別是后處理過程要向反應液中加入甲苯，增加了溶 劑回收處理的難度，從而增加了生產成本。

發明內容

本發明的目的在于提供一種阿德福韋酯中間體9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的 合成方法，該方法解決了現有技術合成路線長，操作繁瑣、成本高的問題。

本發明提供的合成方法是將現有技術中的兩步反應合并進行，即腺嘌呤與碳酸亞乙酯反 應生成的9-(2-羥乙基)腺嘌呤不經分離，直接與對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯縮合制得 9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤。該方法提供的合成路線如下：

本發明提供的合成方法包括如下步驟：

(1)在溶劑中，堿催化條件下，加入碳酸亞乙酯與腺嘌呤，進行反應，至完全；

(2)在(1)所得反應液中，加入對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯和堿，進行反應，至完 全；

(3)將(2)所得反應液進行后處理，即得。

本發明提供的合成方法，特別是步驟(2)，優選在惰性氣體(如氮氣、氬氣)保護下進 行。

其中，步驟(1)中所述的溶劑優選N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的堿優選無機堿， 如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，可以 是其中一種或兩種以上的組合，優選氫氧化鈉；腺嘌呤與碳酸亞乙酯和堿的摩爾比為1∶1～ 2∶0.005～0.05，優選為1∶1.2∶0.02。反應優選在加熱條件下進行，加熱溫度優選為100～ 140℃，進一步優選為120℃。HPLC監測反應進程，直至反應完畢。

更好的，在進行步驟(1)反應前，還包括制備碳酸亞乙酯的步驟。所述的碳酸亞乙酯可 以在市場上購得，但價格相對較高。所以為進一步降低生產成本，本發明自行制備碳酸亞乙 酯。碳酸亞乙酯的合成路線如下：

合成碳酸亞乙酯的技術方案為將乙二醇、碳酸二乙酯和催化量的堿混合，加熱；蒸餾除 去乙醇即得到碳酸亞乙酯。其中所述的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、無水碳酸鈉、碳酸氫 鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或兩種以上的組合；優選為無水碳酸鉀。反應溫度優選 為80～120℃，進一步優選為100℃。反應時間為1～3小時，優選為3小時。所述蒸餾優選常 壓蒸餾。乙二醇與碳酸二乙酯和堿的摩爾比是1∶1.05～1.5∶0.0005～0.01，優選為1∶1.2∶ 0.001。