[發(fā)明專利]含噻吩并吡啶的哌嗪類衍生物、其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810053444.6
• 申請(qǐng)日: 2008-06-06
• 公開（公告）號(hào): CN101284838A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉登科;劉穎;劉默;張士俊;成碟;金麗媛;徐為人;劉昌孝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說(shuō)，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

目前臨床上最常使用的抗血小板藥物為阿司匹林或噻氯吡啶(Ticlopidine)。ADP受體拮抗劑噻氯吡啶為第一個(gè)噻吩并吡啶藥物，由法國(guó)Sanofi公司開發(fā)上市。由于噻氯吡啶抑制血小板作用與阿司匹林、雙密達(dá)莫等傳統(tǒng)的抗血小板藥物不同，它不僅抑制某一種血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集過程本身，所以一度在臨床中得到廣泛地應(yīng)用。氯吡格雷是法國(guó)Sanofi公司研制的第二個(gè)噻吩并吡啶藥物，與噻氯吡啶相比，結(jié)構(gòu)上僅側(cè)鏈上多了一個(gè)羧甲基，但其抗栓作用更強(qiáng)，ADR則較噻氯吡啶小。1998年6月在美國(guó)，英國(guó)上市，2001年8月在我國(guó)上市。在多項(xiàng)大規(guī)模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的預(yù)后方面，優(yōu)于其他藥物，ADR較噻氯吡啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在許多情況下氯吡格雷取代了噻氯吡啶的應(yīng)用。但接受氯吡格雷治療也出現(xiàn)了TTP和溶血尿毒綜合征(HUS)。故需要尋找更加安全、有效的該類藥物。

關(guān)于噻吩并吡啶類化合物的合成方法及綜述可見于下列文獻(xiàn)：

CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的在于，公開了噻吩并吡啶的哌嗪類衍生物及其藥用鹽。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，公開了以噻吩并吡啶的哌嗪類衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。

本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，公開了噻吩并吡啶的哌嗪類衍生物及其藥用鹽的制備方法。

本發(fā)明還有一個(gè)目的在于，公開了噻吩并吡啶的哌嗪類衍生物及其藥用鹽，作為抗血小板藥物方面的應(yīng)用，特別是在用于制備預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動(dòng)脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血，心腦血管疾病藥物方面的用途。

本發(fā)明具體涉及通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

X為(q＝0，1，2)，R₄為氫，甲基，乙基；

Y為氮，碳，氧；

m＝1，2；

n＝0，1；

p＝0，1，2；

R₁，R₂為氫，甲基，乙基，羧基，羥基；

R₃(當(dāng)Y為氮、碳時(shí)，R₃存在)為

(a)氫；C₁-C₄烷基，C₅-C₆環(huán)烷基，該烷基或環(huán)烷基可被鹵素、羥基、羧基、氨基、苯基取代，該苯基可被鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羥基、羧基、硝基取代；

(b)CH₂R₅，R₅為含O、S、N的五元，六元雜環(huán)，該五元，六元雜環(huán)可被鹵素、C₁-C₄烷基、羥基、羧基、硝基取代；苯基，該苯基可被鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羥基、羧基、硝基、苯乙烯基取代；

(c)COR₆，R₆為C₁-C₄烷基，該烷基可被鹵素、羥基、羧基取代；苯基，該苯基可被鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羥基、羧基、硝基取代；含O、S、N的五元，六元雜環(huán)，該五元，六元雜環(huán)可被鹵素、C₁-C₄烷基、鹵代苯基取代；