[發明專利]阿伐他汀半鈣鹽丁酮共結晶物、其制備和作為HMG-CoA酶抑制劑的應用

無效

• 申請號: 200810053346.2
• 申請日: 2008-05-30
• 公開（公告）號: CN101538237A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發明（設計）人: 張和勝;馬麗鵑
• 申請（專利權）人: 天津和美生物技術有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;A61K31/40;A61P3/06
• 代理公司: 天津才智專利商標代理有限公司
• 代理人: 龐學欣

技術領域

本發明公開了阿伐他汀半鈣鹽丁酮共結晶物、其制備方法和作為HMG-CoA酶抑制劑的應用。

發明背景

他汀類藥物的降低體內低密度脂蛋白作用機理已經明確。HMG-CoA酶能使HMG轉化成甲羥戊鹽，這是肝臟中生物合成膽固醇的決定步驟。極低低密度脂蛋白(VLDL)可將肝中的膽固醇和甘油三酸酯轉移到外部細胞中。VLDL被外部細胞分解釋放脂肪酸。那么VLDL將被轉變為中等密度的脂蛋白(IDL)，可被低密度脂蛋白(LDL)受體轉移或轉變成LDL。降低膽固醇的含量會增加LDL受體的數目并相應的減少由IDL轉變的LDL的量。通過抑制HMG-CoA酶，他汀類藥物可有效阻斷膽固醇在肝臟中的合成，從而有效減少低密度脂蛋白。高的LDL水平會導致冠心病，引起血栓。因此，減少低密度脂蛋白可有效預防心血管病，尤其是冠心病或其它高膽固醇血綜合癥。

阿伐他汀是他汀類藥物中使用最廣泛的品種。最早，在美國的專利(US-4681893，US-5273995)中提及了阿伐他汀的內酯和它的鈣鹽形式。阿伐他汀半鈣鹽三水合物被Pfizer命名為立普妥(LIPITOR)，2007年銷售額超過120億美元。

專利號為：2002/0099224；5273995；5298627；5003080；5097045；5124482；5149837的美國專利公開了阿伐他汀的制備過程。阿伐他汀的半鈣鹽見專利US-5273995。美國專利(US-5959156，US-6121462)中公開了了阿伐他汀半鈣鹽的I，II，III，IV晶型。阿伐他汀半鈣鹽的V構型在專利WO-01/36384中公布。阿伐他汀半鈣鹽的其它構型在專利WO-02/43732，WO-02/41834，WO-03/070702中公布。

單一的分子可形成各種各樣的鹽或晶體類型，因為晶體中鄰近分子分子間作用與方向的不同，同一個分子的不同溶劑化物或多晶型可具有不同的物理性質。藥物的一個重要的物理性質是它的溶解性，尤其是能在胃液中溶解。藥物的藥效與藥物在血液中能達到的藥物濃度有關，同一分子，在胃液和腸液中的溶解性能直接影響藥物被GI系統的吸收。因而，擁有合適溶解性能的藥物的鹽或晶型可能比較慢溶解的鹽或晶型擁有更好的治療效果。阿伐他汀半鈣鹽三水合物水溶性較低，其絕對口服生物利用度僅為12％。研發阿伐他汀的高水溶性鹽將可提高阿伐他汀的口服生物利用度。因而，研發藥物新的鹽或多晶型物很有價值。

當我們在篩選阿伐他汀的新晶型時，驚奇地發現一種阿伐他汀半鈣鹽的丁酮共結晶物的水溶性大大地高于市售的阿伐他汀半鈣鹽三水合物。

發明內容

相應地，本發明公開了式(I)所示的阿伐他汀半鈣鹽的丁酮共結晶物，其中n為0.25-4數值。該共結晶物與水結合形成的二水化物以一種穩定的晶型存在(在本發明中命名為晶型H)，其水溶性(0.46mg/ml)比市售阿伐他汀半鈣鹽三水合物高得多，在同樣的測試方法下，后者的水溶性僅為0.198mg/ml。

本發明所提供的晶型H為病患提供了HMG-CoA酶抑制劑類藥物的更好的選擇。本發明所提供的阿伐他汀半鈣鹽晶型H，由于具有更好的溶解度，使得阿伐他汀半鈣鹽的制劑工藝更簡單，且可以制備成各種更有利于患者服用的新劑型，并可預期由晶型H制得的阿伐他汀口服制劑比目前市售晶型制得的阿伐他汀口服制劑具有更高的口服生物利用度。

具體地，本發明公開了新穎的阿伐他汀半鈣鹽與丁酮形成的共結晶物及其各種溶劑化物或相應的無定型物或多晶型物。

本發明還公開了阿伐他汀半鈣鹽丁酮共結晶物的制備方法：阿伐他汀半鈣鹽或其溶劑化物溶于丁酮或丁酮與水的混合液，得到澄清溶液后，靜置析出固體。所得固體在室溫下真空干燥，即得阿伐他汀半鈣鹽丁酮共結晶。

本發明中所述的阿伐他汀半鈣鹽溶劑化物可以是含有一個或多個結晶水的阿伐他汀半鈣鹽，或阿伐他汀半鈣鹽的其他溶劑化物，包括但不限于以下：阿伐他汀半鈣鹽的乙醇合物、阿伐他汀半鈣鹽的1-丙醇合物、阿伐他汀半鈣鹽的1，2-丙二醇合物、阿伐他汀半鈣鹽丙酮合物、阿伐他汀半鈣鹽的水與乙醇共結晶物、阿伐他汀半鈣鹽的水與1-丙醇共結晶物、阿伐他汀半鈣鹽的水與丙酮共結晶物。

本發明還公開了阿伐他汀半鈣鹽丁酮共結晶物的第二種制備方法：阿伐他汀半鈣鹽或其溶劑化物粉末在丁酮或丁酮與水的混合液在0-100℃下攪拌0.5-48小時，過濾收集固體，在室溫下真空干燥，即得阿伐他汀半鈣鹽丁酮共結晶。