[發明專利]含1,3-二雜苯并五元環的異羥肟酸類衍生物、其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200810053273.7
• 申請日: 2008-05-27
• 公開（公告）號: CN101591298A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發明（設計）人: 王建武;徐為人;賈炯;張大同;湯立達;劉巍;張士俊;王玉麗;劉冰妮
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D235/14
• 分類號: C07D235/14;A61K31/4184;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及感染相關的藥物領域，具體而言，本發明涉及具有抑制肽脫甲酰化酶(PDF)作用而產生抗菌性能的含1，3-二雜苯并五元環的異羥肟酸類衍生物、其制備方法、它們的藥物組合物，以及在制備抗菌藥物方面的應用。

背景技術

人類一直面臨的最嚴重的問題之一就是與感染疾病的長期斗爭。近年來，由于抗生素的廣泛使用，耐藥菌大量增加和蔓延，迫切需要研究新的抗菌藥物。肽脫甲酰酶(Peptide?deformylase，PDF)所催化的肽脫甲酰化是大腸桿菌和絕大部分細菌代謝中的必需過程。由于PDF在細菌中廣泛分布，PDF抑制劑有可能成為廣譜的抗菌藥物，因此，PDF酶抑制劑類成為一個誘人的新抗生素靶點。文獻報道的有PDF抑制活性的化合物有以下幾類：放線酰胺菌素[Chen，D.Z.et?al.(2000)Biochemistry.39，1256-1262；Apfel，C.M.et?al.(2001)Antimicrob?Agents?Chemother.45(4)1053-1057；Apfel，C.M.etal.(2001)Antimicrob?Agents?Chemother.45(4)1058-1064.]；D.V.Patel，et?al?WO9957097(VERSICOR，INT.US)；非肽類[Jayasekera，M.M.K.et?al.(2000)Arch?BiochemBiophys.381，313-316.]；異羥肟酸[Apfel，C.et?al.(2000)J.Med.Chem.43，2324-2331.]，[Apfel，C.et?al，(2001)J.Med.Chem.44，1847-1852.]；肽醛類[Durand，D.J.et?al.(1999)ArchBiochem?Biophys.367(2)297-302.]，其它[Huntington，K.M.et?al.(2000)Biochemistry.39(15)4543-4551.]。含異噁唑的異羥肟酸系列化合物[王建武，徐為人，賈炯等，CN2003101069275]。

發明內容

本發明的一個目的是針對抗菌藥物在臨床上普遍存在耐藥現象的缺點和不足，從新的機制上尋找活性更好的抗菌藥物。提供了具有通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明另一個目的是提供具有通式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法。

本發明的再一個目的是提供含有通式I化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在預防和治療敏感細菌引起的感染中的應用。

現結合本發明的目的對本發明逐一加以描述：

本發明的通式I化合物具有下述結構式：

其中，

X＝O、NH、S；

R₁為H、含C₁-C₅的直鏈或支鏈烷基；

R₂、R₃為H或C₁-C₅直鏈或支鏈烷基、-OR′、-SR′、-鹵素、-CN、-NHCOR′、-N(R′)₂、-NO₂、-COOR′、CONR′等取代基；其中，R’為含H、C₁-C₅的直鏈或支鏈烷基、芳基、環狀烷基、環狀飽和雜環基；R₂和R₃可以采用相同或不同的取代基。

優先以下通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，

X＝O、NH、S；

R₁為：H、異丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；

R₂和R₃為：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基；羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲巰基、乙巰基；氟、氯、溴、-CN、-N(C₁-C₃)₂、-NHCOR′、-NO₂、-COOR′、CONR′，其中，R’為甲基、乙基、正丙基或異丙基、苯基、取代的苯基、環狀烷基、環狀飽和雜壞基。

R₂和R₃可以采用相同或不同的取代基。

更優選的本發明通式I化合物，選自：