[發明專利]兩親性三嵌段共聚物及制備方法和應用

無效

• 申請號: 200810053015.9
• 申請日: 2008-05-07
• 公開（公告）號: CN101265312A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 鄧聯東;董岸杰;翟英雷;藺曉娜
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08G65/48;C08G63/91;C08G63/66;A61K47/30
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司
• 代理人: 趙敬

技術領域

本發明涉及一種兩親性三嵌段共聚物及制備方法和應用，具體是一種聚乙二醇/脂肪族聚酯/陽離子聚合物兩親性三嵌段共聚物及制備方法和應用。

背景技術

以聚乳酸和聚己內酯為代表的脂肪族聚酯具有良好的生物相容性和優良的藥物透過性，是一種理想的疏水性藥物載體，并已被用于疫苗、細胞生長抑制劑和胰島素等蛋白質、多肽類藥物的控制釋放。脂肪族聚酯納米粒具有疏水的表面，使其易被蛋白質吸附和被網狀內皮系統的巨噬細胞識別并捕捉。因此，對脂肪族聚酯納米粒表面進行親水性修飾是非常必要的。通過親水性的聚乙二醇(PEG)鏈嵌段后的脂肪族聚酯能夠在水體系中自組裝為表面親水的納米粒，有效延長納米粒在體內的循環時間。目前，關于聚乙二醇/脂肪族聚酯嵌段共聚物的研究報道有很多。作為DNA等生物大分子的有效載體，聚乙二醇/陽離子聚合物嵌段共聚物亦被廣泛研究。然而，關于聚乙二醇/脂肪族聚酯/陽離子聚合物兩親性三嵌段共聚物的研究尚未見報道。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種兩親性三嵌段共聚物及制備方法和應用，它是具有良好生物相容性、可生物降解性和pH敏感陽離子型兩親性三嵌段共聚物，該聚乙二醇/脂肪族聚酯/陽離子聚合物兩親性三嵌段共聚物能夠在水介質中自組裝成膠束或納米粒。

本發明提供的兩親性三嵌段共聚物包括：

聚乙二醇嵌段，選自相對分子質量為440～10000的聚乙二醇單甲醚、聚乙二醇單乙醚、烷基酯單封端的聚乙二醇、烷基酯單封端的聚乙二醇，其質量含量為20％～70％；

脂肪族聚酯嵌段，單體選自丙交酯、乙交酯和己內酯以及它們的混合物，其質量含量為15％～60％；

陽離子聚合物嵌段，單體選自甲基丙烯酸-N，N-二甲胺基乙酯、丙烯酸-N，N-二甲胺基乙酯、甲基丙烯酸-N，N-二乙胺基乙酯、丙烯酸-N，N-二乙胺基乙酯、乙烯基吡啶、甲基丙烯酰氧乙基二甲基辛基溴化銨、丙烯酰氧乙基二甲基辛基溴化銨、甲基丙烯酸酯季銨鹽、丙烯酸酯季銨鹽、甲基丙烯酰胺季銨鹽、丙烯酰胺季銨鹽、乙烯氧烷基季銨鹽、乙烯芐基三甲基季銨鹽、N-烯丙基季銨鹽或N-烷基乙烯吡啶季銨鹽，其質量含量為5％～50％。

本發明所述的兩親性三嵌段共聚物制備方法包括的步驟：

1)在聚合反應器內加入氫化鉀，再加入聚乙二醇四氫呋喃溶液，25℃下反應2h；

2)然后注入脂肪族聚酯單體，反應2h后再注入陽離子單體，繼續反應2h，加入脫氣甲醇終止反應；

3)用大量的0℃的正己烷沉淀純化溶解在四氫呋喃中的共聚物，以除去未反應的單體，重復沉淀3次；

4)在真空烘箱中于40℃下干燥得到具有良好生物相容性、可生物降解性和pH敏感陽離子型兩親性三嵌段共聚物。

所述的氫化鉀與聚乙二醇的質量比為1∶1。所述的氫化鉀質量是0.01g～0.1g。

所述的聚乙二醇、脂肪族聚酯單體和陽離子單體的質量比20％～70％∶15％～60％∶5％～50％。

本發得到具有良好生物相容性、可生物降解性和pH敏感陽離子型兩親性三嵌段共聚物用于制作載藥聚合物膠束或納米粒。

本發明提供的聚乙二醇/脂肪族聚酯/陽離子聚合物兩親性三嵌段共聚物能夠在水介質中自組裝成膠束或納米粒，其中疏水性的脂肪族聚酯嵌段聚集形成負載疏水性藥物的核，聚乙二醇嵌段組裝成親水性的殼，具有穩定膠束、有效躲避生物體內皮網狀系統的捕捉和蛋白質吸附的作用，陽離子聚合物嵌段可進一步與DNA、蛋白質、多肽等生物大分子作用，形成可再分散、可生物降解的pH敏感的載藥聚合物膠束或納米粒。

具體實施方式

下面再以實施例對本發明進一步加以說明。

實施例1：

向聚合反應器內加入氫化鉀0.01g，按照等物質量的要求稱取0.4986g相對分子質量為2000的聚乙二醇單甲醚，將其配制成四氫呋喃溶液并注入到聚合反應器中，在25℃下反應2h；向聚合反應器中注入丙交酯1.4959g，反應2h后再注入甲基丙烯酸-N，N-二甲胺基乙酯0.4986g，繼續反應2h，加入脫氣甲醇終止反應；用大量的0℃的正己烷沉淀純化溶解在四氫呋喃中的三嵌段共聚物，重復沉淀3次，然后在真空烘箱中于40℃下干燥得到具有良好生物相容性、可生物降解性和pH敏感陽離子型兩親性三嵌段共聚物。

本實施例制備的兩親性三嵌段共聚物在水介質中自組裝為278nm的納米粒，與相對分子質量為1000的聚丙烯酸復合后，納米粒的粒徑為84nm。

實施例2：